Nivolumab og Metformin hos patienter med behandlingsrefraktær MSS kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet stadium IV kolorektalt adenokarcinom med målbar sygdom
• Tidligere behandling med 5 Fluorouracil (eller capecitabin), oxaliplatin og irinotecan-holdig kemoterapi (skal behandles med anti-epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) middel, hvis forlænget RAS vildtype)
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥ 20 mm med konventionelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiralcomputertomografi (CT) scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller målemarkører ved klinisk undersøgelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1 (Karnofsky ≥ 70 %)
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/µL
• Blodplader ≥ 100.000/µL
• Hæmoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L uden transfusion eller erythropoietin (EPO) afhængighed (inden for 7 dage efter vurdering)
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) ELLER kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m² til patienter med kreatininniveauer > 1,5 x ULN. Kreatininclearance bør beregnes efter institutionel standard
• Total bilirubin i serum ≤ 1,5 x den øvre grænse for normal (ULN) ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for forsøgspersoner med total bilirubin > 1,5 ULN
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddiketransaminase[SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT] ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse
• Serumalbumin ≥ 2,5 mg/dl
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• Patienter med diabetes mellitus bør være på et stabilt diabetisk behandlingsregime i mindst 1 måned før tilmelding til forsøget og holde en logbog for blodsukkerniveauet hjemme i de første 4 uger af forsøget
• Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet

• Mandlige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal indvillige i at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.

  • Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen

• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis undersøgelsesmedicin

  • Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger før indtræden i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere

  • Bemærk: Emner med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen
  • Bemærk: Hvis forsøgspersonen modtog en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen
• Brug af metformin inden for de sidste 3 måneder
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Har kendte metastaser i det aktive centralnervesystem (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis; forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), ikke har tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling; denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som nivolumab og metformin
• Har en kendt historie med aktiv tuberkulose (TB) (Bacillus tuberculosis)
• Har en diagnose af immundefekt eller får systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler); erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
• Har kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Har kendte misbrugsforstyrrelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-programmeret død (PD)-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2-middel
• Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
• Har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er hepatitis C virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] påvist)

• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi.

  • Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris eller myokardieinfraktioner inden for 6 måneder efter undersøgelsens start, alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin, baseline korrigeret QT (QTc) > 450 msek. historie med QT-forlængelse, mens du tager anden medicin
• Anden medicin eller alvorlig akut/kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler, eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, og efter investigators vurdering ville gøre emne, der er uegnet til at deltage i denne undersøgelse
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling; undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende terapi eller in situ livmoderhalskræft; forsøgspersoner med tidligere maligniteter er berettigede, hvis forsøgspersonen har været sygdomsfri i > 5 år
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen