Farmakokinetická/farmakodynamická studie 3 subkutánních jednodávkových formulací epoetinu Alfa u zdravých dobrovolníků
Farmakokinetická/farmakodynamická studie 3 přípravků epoetinu Alfa v jednotlivých subkutánních dávkách podávaných zdravým dobrovolníkům
SPONZOR Biosidus S.A.
Přehled studie
Detailní popis
TITUL
Farmakokinetická/farmakodynamická studie 3 přípravků epoetinu Alfa v jednotlivých subkutánních dávkách podávaných zdravým dobrovolníkům
SPONZOR
Biosidus S.A.
VRCHNÍ VYŠETŘOVATEL
Guillermo Di Girolamo, M.D., Národní licence č. 56857, se sídlem Congreso 3137 (Calle 75), San Andrés (1651), Telefon/Fax: 4753 - 8211, e - mail: gdigirolamo@arnet.com.ar
SPOLUVYŠETŘOVATELÉ
Guillermo Alberto Keller, M.D., národní licence č. 106.860, se sídlem Murgiondo 376, CABA. Mobilní telefon: 1563615376 - e-mail: drguillermokeller@yahoo.com.ar
Paola Czerniuk, M.D., národní licence č. 84280, se sídlem Paraguay 3559, Piso 6, Dto A, CABA. Mobilní telefon 1550189563, e-mail: pczerniuk@intramed.net.ar STRÁNKA Centro de Medicina Integral S.R.L. - Adresa: Avenida Belgrano 1844, CABA (C1094) - Telefon: (011) 4383 - 5145
LABORATOŘ
Laboratorio de Calidad de Biosidus SA - Constitución 4234 (C1254ABX) Buenos Aires, Argentina - Tel. 4909 8000 – Fax 4909 8055
CÍLE
Primární: Porovnat farmakokinetické a farmakodynamické chování tří lékových forem epoetinu alfa po subkutánním podání 40 000 UI:
- Erypo ® 40 000 UI, kapalina bez albuminu, předplněná injekční stříkačka, výrobce Janssen - Cilag GmbH (Reference Formulation, "R")
- Hemax® 40 000 UI, lyofilizovaný s albuminem, lahvička, vyrábí Biosidus SA (testovací přípravek číslo 1, "T1")
- Hemax® PFS 40 000 UI, kapalina bez albuminu, předplněná injekční stříkačka, výrobce Biosidus SA (testovací přípravek číslo 2, "T2")
Sekundární: K posouzení farmakologického účinku prostřednictvím kvantifikace krevních retikulocytů v různých časových bodech jako náhradního farmakodynamického markeru. Hodnocení nepříznivých účinků a tolerance.
ZKUŠEBNÍ DESIGN
Otevřené, randomizované, 3-ramenné, cross-over, sekvenční a vyvážené
SCHÉMA UKONČENÍ KONTROLY
Zadavatel a zkoušející mohou nezávisle kdykoli přerušit studii, pokud existuje pouhá možnost nebo v případě výskytu závažného nežádoucího účinku nebo situace, která by mohla ovlivnit zdraví dobrovolníka. Pokud Hb překročí 18 g/dl potvrzeno opakováním analýzy při kontrole před dávkou v každé fázi, bude dobrovolník vyloučen a bude mu odebrána 1 jednotka krve. Pokud je po výkonu stále nad 18 g/dl, bude na základě lékařského posouzení odebráno dalších 0,5 nebo 1 jednotka krve.
POČET DOBROVOLNÍKŮ
Nejprve 24 (dvacet čtyři). Protože se jedná o sekvenční návrh, pokud statistická analýza prvních 24 dobrovolníků neukáže biologickou podobnost, bude zahrnuto 12 dalších dobrovolníků až do celkového počtu 36 (třicet šest) dobrovolníků.
DÉLKA STUDIA
3 měsíce
Doba výběru a náboru: 2 (dva) měsíce
ČAS, KTERÝ STUDIE ZABERE
Návštěva I: Výběr dobrovolníků, získávání informovaných souhlasů, provádění základních testů.
Návštěvy II, III a IV: Budou sestávat ze 3 fází hospitalizace – jedna pro subkutánní podání testovací formulace číslo 1 (T1), druhá pro subkutánní aplikaci testovací formulace číslo 2 (T2) a třetí pro subkutánní aplikaci Referenční formulace (R) s vymývací periodou ne méně než 28 dní mezi fázemi.
Časy odběru vzorků pro kvantifikaci erytropoetinu v každé fázi, prováděné společností Biosidus SA, budou: před dávkou a 1, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 24, 48, 72, 96 a 120 hodin po dávce.
Telefonický kontakt: Vedoucí zkoušející nebo jím pověřený zdravotnický personál bude po propuštění dobrovolníka až do posledního (120 hodin) ambulantního odběru telefonicky kontaktovat dobrovolníka, aby se zeptal na toleranci k medikaci a přítomnost nežádoucích účinků.
Vzorky krve budou odebírány pro počítání červených krvinek, Hb a retikulocytů pomocí průtokové cytometrie prováděné společností Biosidus SA, jako náhradního farmakodynamického markeru erytropoetinu v následujících časových bodech: před dávkou (0 hodin), 24, 48, 72, 96 , 120 a 240 hodin.
Po 504 hodinách (21 dní po dávce), 7 dní před zahájením dalšího léčebného cyklu, bude odebrán další vzorek krve pro stanovení počtu červených krvinek a Hb, aby se zjistilo, zda dobrovolník splňuje jedno z kritérií pro zařazení do dalšího cyklu. fáze, tj. nepřesahující 18 g/dl Hg.
DÁVKA / CESTA / REŽIM / PRODUKTŮ VYŠETŘOVÁNÍ
Jedna dávka 40 000 UI epoetinu alfa. Po podání 1 subkutánní injekce do paže budou hodnoceny následující formulace:
- Erypo ® 40 000 UI, kapalina bez albuminu, předplněná injekční stříkačka, výrobce Janssen - Cilag GmbH (Reference Formulation, "R")
- Hemax® 40 000 UI, lyofilizovaný s albuminem, lahvička, vyrábí Biosidus SA (testovací přípravek číslo 1, "T1")
- Hemax® PFS 40 000 UI, kapalina bez albuminu, předplněná injekční stříkačka, výrobce Biosidus SA (testovací přípravek číslo 2, "T2")
K dispozici bude 6 náhodně přiřazených sekvencí:
- R - T1 - T2
- R - T2 - T1
- T1 - R - T2
- T1 - T2 - R
- T2 - R - T1
- T2 - T1 - R
SROVNÁVACÍ DROG
Erypo ® 40 000 UI, kapalina bez albuminu, předplněná injekční stříkačka, výrobce Janssen - Cilag GmbH (Reference Formulation, "R")
SROVNÁVACÍ FARMAKOKINETICKÉ A FARMAKODYNAMICKÉ POSOUZENÍ MEZI PŘÍPRAVKY
Na základě výsledků sérové koncentrace erytropoetinu v různých časech odběru vzorků budou vypočteny následující proměnné:
- AUC0 - 120 h: Plocha pod sérovou koncentrací - časová křivka 0 - 120 h.
- AUC0 - ∞: Plocha pod sérovou koncentrací - časová křivka od času 0 extrapolovaná do nekonečna (∞).
- Cmax: Maximální sérová koncentrace erytropoetinu.
- Cmin: Minimální sérová koncentrace erytropoetinu.
- Tmax: Čas do dosažení maximální sérové koncentrace erytropoetinu.
Bude hodnocen rozdíl mezi časy Tmax v každé testované formulaci a referenční formulaci a bude vypočtena rychlostní konstanta eliminace a poločas rozpadu léčiva v těle.
Budou prezentovány průměrné výsledky pro každou formulaci, stejně jako individuální výsledky každého dobrovolníka.
STATISTICKÁ ANALÝZA
VÝPOČET VELIKOSTI VZORKU:
Velikost vzorku (n:24) byla stanovena na základě literárních údajů a informací ze studií absolutní a relativní biologické dostupnosti provedených s léčivem dříve společností Biosidus SA. Protože se jedná o sekvenční návrh, pokud statistická analýza prvních 24 dobrovolníků neukáže biologickou podobnost, bude zahrnuto 12 dalších dobrovolníků až do celkového počtu 36 (třicet šest) dobrovolníků.
ANALÝZA PLÁN
SROVNÁVACÍ FARMAKOKINETICKÁ ANALÝZA MEZI PŘÍPRAVKY
- AUCT / AUCR: Podíl mezi plochou pod křivkou formulace TEST a plochou pod křivkou REFERENCE. Pro logaritmickou transformaci by měl být 90% interval spolehlivosti poměru AUC (pro AUC0 - 120h a AUC0 - ∞) v rozmezí 0,80 - 1,25.
- CmaxT / CmaxR: Podíl mezi Cmax testované formulace a Cmax referenční. Pro logaritmickou transformaci by měl být 90% interval spolehlivosti poměru Cmax v rozmezí 0,80 - 1,25.
SROVNÁVACÍ FARMAKODYNAMICKÁ ANALÝZA MEZI PŘÍPRAVKY
- Maximální počet retikulocytůT / Maximální počet retikulocytůR: Podíl mezi maximálním počtem retikulocytů v testovací formulaci a maximálním počtem retikulocytů v referenčním vzorku.
Pomocí ANOVA budou analyzovány možné rozdíly mezi subjekty, léčbami a obdobími.
Odlehlé hodnoty: Pro stanovení možných odlehlých hodnot bude použita selektivní - statistická metoda.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
- Subjekty obou pohlaví ve věku 21 - 55 let.
- Výchozí hladiny Hb mezi 11 a 14 u žen a mezi 12 a 15 g/dl u mužů.
- Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 19 a 27 kg/m2.
- Dobrovolníci, jejichž další testy (EKG, krev a moč), provedené před jejich zařazením, jsou v normálních mezích a/nebo bez klinického významu na základě úsudku zkoušejícího. Ženy ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenský test a během studie by měly používat bezpečnou metodu antikoncepce (UID nebo podobně účinnou metodu).
- Subjekty se systolickým krevním tlakem vyšším než 100 mm Hg a nižším než 139 mm Hg, diastolickým krevním tlakem vyšším než 70 mm Hg a nižším než 89 mm Hg, srdeční frekvencí vyšší než 50 a nižší než 90 tepů za minutu po 5 minutách v sedě a poté ve stoje (včetně extrémních hodnot).
- Dobrovolníci, kteří jsou dobře nakloněni studii a podepsali schválený informovaný souhlas před zahájením studie.
KRITÉRIA VYLOUČENÍ:
- Anamnéza klinicky významných alergií (kromě neléčených asymptomatických sezónních alergií).
- Pokles systolického krevního tlaku o více než 20 mm Hg nebo o více než 10 mm Hg u diastolického krevního tlaku během prvních 3 minut po změně polohy těla.
- Dobrovolníci, kteří berou nebo užívali jiné drogy (na předpis nebo volně prodejné) do dvou týdnů před studií.
- Dobrovolníci s anamnézou autoimunitních onemocnění.
- Organické poruchy CNS, psychické nebo psychiatrické poruchy: epilepsie, maniodepresivní sklony, závažné depresivní epizody, nespavost, změny osobnosti.
- Aktivní infekce.
- Po obdržení živých nebo usmrcených virových nebo bakteriálních vakcín během jednoho měsíce před zařazením.
- Alergický na epoetin alfa nebo příbuzné látky, na lidský albumin nebo na kteroukoli složku přípravku.
- Předchozí expozice rekombinantnímu epoetinu.
- Aktivní kuřák (více než 10 cigaret/den).
- Současné klinické důkazy závažných poruch trávení.
- Současné klinické důkazy onemocnění ledvin.
- Současné důkazy poruch jater.
- Současné klinické důkazy onemocnění dýchacích cest nebo srdce.
- Diabetes mellitus, dysfunkce štítné žlázy nebo jiné endokrinní poruchy.
- Důkaz aktivního gastroduodenálního onemocnění.
- Periferní trombotické příhody v anamnéze.
- Základní neurologická porucha.
- Současná přítomnost maligního onemocnění.
- Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu nebo závislosti během posledních tří let.
- Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu v posledních dvou letech.
- Účast na klinické studii během posledních tří měsíců.
- Subjekt, který daroval nebo ztratil krev do tří měsíců před začátkem studie, nebo který má v úmyslu darovat krev do tří měsíců po ukončení studie.
- Silný piják čaje, kakaa, mate, kávy a/nebo kofeinových nápojů (> 5 šálků/den) nebo alkoholu (> 50 ml/den).
- Abnormality elektrokardiogramu.
- Pozitivní sérologické vyšetření na HIV, hepatitidu B nebo hepatitidu C.
- Abnormální klinické laboratorní výsledky (lékař považovány za klinicky významné).
- Dobrovolníci, kteří během posledního měsíce dostávali perorální doplňky železa.
- Pokud Hb překročí 18 g/dl na 504hodinové kontrole před každou fází ošetření, potvrzeno opakováním analýzy.
- Ženy, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce (IUD, kondom).
- Těhotenství a kojení.
- Nespolupracující dobrovolník.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Jiný
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Crossover Assignment
- Maskování: Singl
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Hemax® PFS 40 000 UI
Epoetin Alfa 40000 UNT/ML jednorázová subkutánní dávka
|
40 000 UI subkutánní jednorázová dávka
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Hemax® 40 000 UI
Epoetin Alfa 40000 UNT/ML jednorázová subkutánní dávka
|
40 000 UI subkutánní jednorázová dávka
Ostatní jména:
|
|
Aktivní komparátor: Erypo® 40 000 UI
Epoetin Alfa 40000 UNT/ML jednorázová subkutánní dávka
|
40 000 UI subkutánní jednorázová dávka
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
AUC0-t
Časové okno: 120 h
|
AUC0-t: Plocha pod křivkou sérové koncentrace od času 0 do času t (v tomto případě 120 hodin).
|
120 h
|
|
AUC0-∞
Časové okno: 120 hod
|
AUC0-∞: Plocha pod křivkou sérové koncentrace vyplývající z extrapolace od času 0 do času ∞.
|
120 hod
|
|
Cmax
Časové okno: 120 hod
|
Cmax: maximální sérová koncentrace epoetinu alfa.
|
120 hod
|
|
Tmax
Časové okno: 120 hod
|
Tmax: čas do dosažení maximální sérové koncentrace epoetinu alfa
|
120 hod
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Retikulocytová odezva: Cmax
Časové okno: 120 hod
|
Počet retikulocytů průtokovou cytometrií jako náhradní marker farmakodynamiky erytropoetinu.
Dosažena maximální koncentrace retikulocytů.
|
120 hod
|
|
Retikulocytová odezva: AUC 0-120h
Časové okno: 120 hod
|
120 hod
|
|
|
ADA
Časové okno: 120 hod
|
Počet pacientů s protilátkami proti lékům po 3 měsících.
Screening protilátek proti erytropoetinu byl proveden pomocí imunoprecipitace na vzorku odebraném před první dávkou první fáze studie a na 504hodinovém vzorku třetí fáze
|
120 hod
|
|
Nežádoucí příhody
Časové okno: 120 hod
|
Počet účastníků s nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou podle hodnocení CTCAE v4.0
|
120 hod
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- HMX.1.003
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .