Étude pharmacocinétique/pharmacodynamique de 3 formulations sous-cutanées à dose unique d'époétine alfa chez des volontaires sains
Étude pharmacocinétique/pharmacodynamique de 3 formulations d'époétine alpha en doses sous-cutanées uniques administrées à des volontaires sains
COMMANDITAIRE Biosidus S.A.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
TITRE
Étude pharmacocinétique/pharmacodynamique de 3 formulations d'époétine alpha en doses sous-cutanées uniques administrées à des volontaires sains
PARRAINER
Biosidus S.A.
CHERCHEUR PRINCIPAL
Guillermo Di Girolamo, M.D., National License No. 56857, domicilié à Congreso 3137 (Calle 75), San Andrés (1651), Téléphone/Fax : 4753 - 8211, e - mail : gdigirolamo@arnet.com.ar
CO-INVESTIGATEURS
Guillermo Alberto Keller, M.D., licence nationale n°106.860, domicilié à Murgiondo 376, CABA. Téléphone portable : 1563615376 - e-mail : drguillermokeller@yahoo.com.ar
Paola Czerniuk, M.D., licence nationale n° 84280, domiciliée au Paraguay 3559, Piso 6, Dto A, CABA. Téléphone portable 1550189563, e-mail : pczerniuk@intramed.net.ar SITE Centro de Medicina Integral S.R.L. - Adresse : Avenida Belgrano 1844, CABA (C1094) - Téléphone : (011) 4383 - 5145
LABORATOIRE
Laboratorio de Calidad de Biosidus SA - Constitución 4234 (C1254ABX) Buenos Aires, Argentine - Tél. 4909 8000 - Télécopie 4909 8055
OBJECTIFS
Primaire : comparer le comportement pharmacocinétique et pharmacodynamique de trois formulations d'époétine alfa après administration sous-cutanée de 40 000 UI :
- Erypo ® 40 000 UI, liquide sans albumine, seringue préremplie, produit par Janssen - Cilag GmbH (Reference Formulation, "R")
- Hemax® 40 000 UI, lyophilisé avec de l'albumine, flacon, produit par Biosidus SA (Test Formulation Number 1, "T1")
- Hemax® PFS 40 000 UI, liquide sans albumine, seringue préremplie, produit par Biosidus SA (Test Formulation Number 2, "T2")
Secondaire : Évaluer l'action pharmacologique, par la quantification des réticulocytes sanguins à différents moments en tant que marqueur pharmacodynamique de substitution. Évaluation des effets indésirables et de la tolérance.
CONCEPTION D'ESSAI
Ouvert, randomisé, à 3 bras, croisé, séquentiel et équilibré
RÉGIME D'ARRÊT
Le promoteur et les investigateurs peuvent indépendamment interrompre l'étude à tout moment s'il existe une simple possibilité ou en cas de survenue d'un effet indésirable grave ou d'une situation pouvant affecter la santé du volontaire. Si l'Hb dépasse 18 g/dl confirmé par la répétition de l'analyse au contrôle pré - dose à chaque phase, le volontaire sera exclu et 1 unité de sang sera prélevée. Si, après la procédure, il est toujours supérieur à 18 g/dl, 0,5 ou 1 unité de sang supplémentaire sera prélevée, sur la base d'un avis médical.
NOMBRE DE VOLONTAIRES
24 (vingt-quatre) au début. S'agissant d'un plan séquentiel, si l'analyse statistique des 24 premiers volontaires ne montre pas de biosimilarité, 12 volontaires supplémentaires seront inclus jusqu'à un total de 36 (trente-six) volontaires.
DURÉE DE L'ÉTUDE
3 mois
Période de sélection et de recrutement : 2 (deux) mois
TEMPS DURANT L'ÉTUDE
Visite I : Sélection des volontaires, obtention des consentements éclairés, réalisation des tests de base.
Visites II, III et IV : Elles consisteront en 3 phases d'hospitalisation - une pour l'administration sous-cutanée de la Formulation Test Numéro 1 (T1), une autre pour l'administration sous-cutanée de la Formulation Test Numéro 2 (T2), et une troisième pour l'administration sous-cutanée de Formulation de référence (R), avec une période de sevrage d'au moins 28 jours entre les phases.
Les temps d'échantillonnage pour la quantification de l'érythropoïétine dans chaque phase, effectués par Biosidus SA, seront : pré-dose et 1, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 24, 48, 72, 96 et 120 heures après - dose.
Contact téléphonique : l'investigateur principal ou le personnel de santé désigné par l'investigateur principal contactera le volontaire par téléphone après la sortie du volontaire jusqu'à la dernière collecte ambulatoire (120 heures) afin de s'enquérir de la tolérance au médicament et de la présence d'effets indésirables.
Des échantillons de sang seront prélevés pour le comptage des globules rouges, de l'Hb et des réticulocytes à l'aide de la cytométrie en flux réalisée par Biosidus SA, en tant que marqueur pharmacodynamique de substitution de l'érythropoïétine aux moments suivants : pré-dose (0 heure), 24, 48, 72, 96 , 120 et 240 heures.
Un autre échantillon sanguin sera prélevé pour la numération des globules rouges et de l'Hb après 504 heures (21 jours après la dose), 7 jours avant le début du cycle de traitement suivant, afin de déterminer si le volontaire respecte l'un des critères d'inclusion pour le prochain phase, c'est-à-dire ne dépassant pas 18 g/dl de Hg.
DOSE / VOIE / RÉGIME / DES PRODUITS D'EXAMEN
Dose unique de 40 000 UI d'époétine alfa. Les formulations suivantes seront évaluées après administration d'une injection sous-cutanée sur le bras :
- Erypo ® 40 000 UI, liquide sans albumine, seringue préremplie, produit par Janssen - Cilag GmbH (Reference Formulation, "R")
- Hemax® 40 000 UI, lyophilisé avec de l'albumine, flacon, produit par Biosidus SA (Test Formulation Number 1, "T1")
- Hemax® PFS 40 000 UI, liquide sans albumine, seringue préremplie, produit par Biosidus SA (Test Formulation Number 2, "T2")
Il y aura 6 séquences attribuées au hasard :
- R - T1 - T2
- R - T2 - T1
- T1 - R - T2
- T1 - T2 - R
- T2 - R - T1
- T2 - T1 - R
MÉDICAMENT DE COMPARAISON
Erypo ® 40 000 UI, liquide sans albumine, seringue préremplie, produit par Janssen - Cilag GmbH (Reference Formulation, "R")
EVALUATION PHARMACOCINETIQUE ET PHARMACODYNAMIQUE COMPARATIVE ENTRE LES FORMULATIONS
Sur la base des résultats de la concentration sérique d'érythropoïétine, aux différents moments de prélèvement, les variables suivantes seront calculées :
- ASC0 - 120h : Aire sous la concentration sérique - courbe temporelle 0 - 120 h.
- ASC0 - ∞ : Aire sous la concentration sérique - courbe temporelle à partir du temps 0 extrapolée à l'infini (∞).
- Cmax : concentration sérique maximale d'érythropoïétine.
- Cmin : concentration sérique minimale d'érythropoïétine.
- Tmax : Temps jusqu'à la concentration sérique maximale d'érythropoïétine.
La différence entre les temps Tmax dans chaque formulation d'essai et la formulation de référence sera évaluée, et la constante du taux d'élimination et la demi-vie du médicament dans le corps seront calculées.
Les résultats moyens pour chaque formulation seront présentés, ainsi que les résultats individuels de chaque volontaire.
ANALYSES STATISTIQUES
CALCUL DE LA TAILLE DE L'ÉCHANTILLON :
La taille de l'échantillon (n : 24) a été établie sur la base des données de la littérature et des informations provenant d'études de biodisponibilité absolue et relative réalisées avec le médicament auparavant par Biosidus SA. S'agissant d'un plan séquentiel, si l'analyse statistique des 24 premiers volontaires ne montre pas de biosimilarité, 12 volontaires supplémentaires seront inclus jusqu'à un total de 36 (trente-six) volontaires.
PLAN D'ANALYSE
ANALYSE PHARMACOCINÉTIQUE COMPARATIVE ENTRE LES FORMULATIONS
- AUCT / AUCR : Quotient entre l'aire sous la courbe de la formulation TEST et l'aire sous la courbe de la REFERENCE. Pour la transformation logarithmique, l'intervalle de confiance à 90 % du rapport AUC (pour AUC0 - 120h et AUC0 - ∞) doit être compris entre 0,80 et 1,25.
- CmaxT / CmaxR : Quotient entre la Cmax de la formulation Test et la Cmax de la Référence. Pour la transformation logarithmique, l'intervalle de confiance à 90 % du rapport Cmax doit être compris entre 0,80 et 1,25.
ANALYSE PHARMACODYNAMIQUE COMPARATIVE ENTRE LES FORMULATIONS
- Nombre maximum de réticulocytesT / Nombre maximum de réticulocytesR : Quotient entre le nombre maximum de réticulocytes dans la formulation Test et le nombre maximum de réticulocytes dans la Référence.
À l'aide de l'ANOVA, les différences possibles entre les sujets, les traitements et les périodes seront analysées.
Valeurs aberrantes : afin de déterminer d'éventuelles valeurs aberrantes, une méthode statistique sélective sera appliquée.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
CRITÈRE D'INTÉGRATION:
- Sujets des deux sexes âgés de 21 à 55 ans.
- Niveaux de base d'Hb entre 11 et 14 chez les femmes et entre 12 et 15 g/dl chez les hommes.
- Indice de Masse Corporelle (IMC) entre 19 et 27 kg/m2.
- Volontaires dont les tests complémentaires (ECG, sang et urine), réalisés avant leur inclusion, sont dans les limites normales et/ou sans signification clinique selon le jugement de l'investigateur. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif et utiliser une méthode contraceptive sûre pendant l'étude (UID ou une méthode efficace similaire).
- Sujets ayant une pression artérielle systolique supérieure à 100 mm Hg et inférieure à 139 mm Hg, une pression artérielle diastolique supérieure à 70 mm Hg et inférieure à 89 mm H, une fréquence cardiaque supérieure à 50 et inférieure à 90 battements cardiaques par minute après 5 minutes en position assise puis en position debout (valeurs extrêmes incluses).
- Les volontaires qui sont bien disposés à l'étude et qui ont signé le consentement éclairé approuvé avant le début de l'étude.
CRITÈRE D'EXCLUSION:
- Antécédents d'allergies cliniquement significatives (sauf allergies saisonnières asymptomatiques non traitées).
- Diminution de plus de 20 mm Hg de la pression artérielle systolique ou de plus de 10 mm Hg de la pression artérielle diastolique dans les 3 premières minutes après le changement de position du corps.
- Volontaires qui prennent ou ont pris d'autres médicaments (sur ordonnance ou en vente libre) dans les deux semaines précédant l'étude.
- Volontaires ayant des antécédents de maladies auto-immunes.
- Troubles organiques du SNC, psychologiques ou psychiatriques : épilepsie, tendances maniaco-dépressives, épisodes dépressifs graves, insomnie, modifications de la personnalité.
- Infections actives.
- Avoir reçu des vaccins à virus ou bactéries vivants ou tués dans le mois précédant l'inclusion.
- Allergique à l'époétine alfa ou à des substances apparentées, à l'albumine humaine ou à l'un des ingrédients des formulations.
- Exposition antérieure à l'époétine recombinante.
- Fumeur actif (plus de 10 cigarettes/jour).
- Preuve clinique actuelle de troubles digestifs graves.
- Preuve clinique actuelle des maladies rénales.
- Preuve actuelle de troubles hépatiques.
- Preuve clinique actuelle de maladies respiratoires ou cardiaques.
- Diabète sucré, dysfonctionnement thyroïdien ou autres troubles endocriniens.
- Preuve de maladie gastroduodénale active.
- Antécédents d'événements thrombotiques périphériques.
- Un trouble neurologique sous-jacent.
- Présence actuelle d'une maladie maligne.
- Antécédents de toxicomanie ou d'alcoolisme ou de dépendance au cours des trois dernières années.
- Antécédents d'abus de drogues ou d'alcool au cours des deux dernières années.
- Participation à une étude clinique au cours des trois derniers mois.
- Un sujet qui a donné ou perdu du sang dans les trois mois précédant le début de l'étude, ou qui a l'intention de donner du sang dans les trois mois suivant la fin de l'étude.
- Gros buveur de thé, cacao, maté, café et/ou boissons caféinées (> 5 tasses/ jour) ou alcool (> 50 ml/ jour).
- Anomalies de l'électrocardiogramme.
- Test sérologique positif pour le VIH, l'hépatite B ou l'hépatite C.
- Résultats de laboratoire clinique anormaux (considérés comme cliniquement significatifs par le médecin).
- Volontaires qui ont reçu des suppléments de fer par voie orale au cours du dernier mois.
- Si Hb dépasse 18 g/dl sur le contrôle de 504 heures avant chaque phase de traitement, confirmé par la répétition de l'analyse.
- Les femmes qui n'utilisent pas de méthode contraceptive efficace (DIU, préservatif).
- La grossesse et l'allaitement.
- Volontaire peu coopératif.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Autre
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation croisée
- Masquage: Seul
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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Expérimental: Hemax® PFS 40 000 UI
Epoetin Alfa 40000 UNT/ML dose unique sous-cutanée
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40.000 UI dose unique sous-cutanée
Autres noms:
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Expérimental: Hemax® 40 000 UI
Epoetin Alfa 40000 UNT/ML dose unique sous-cutanée
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40.000 UI dose unique sous-cutanée
Autres noms:
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Comparateur actif: Erypo® 40 000 UI
Epoetin Alfa 40000 UNT/ML dose unique sous-cutanée
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40.000 UI dose unique sous-cutanée
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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ASC0-t
Délai: 120 heures
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ASC0-t : Aire sous la courbe de concentration sérique du temps 0 au temps t (dans ce cas, 120 heures).
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120 heures
|
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ASC0-∞
Délai: 120h
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ASC0-∞ : Aire sous la courbe de concentration sérique résultant de l'extrapolation du temps 0 au temps ∞.
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120h
|
|
Cmax
Délai: 120h
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Cmax : concentration sérique maximale d'époétine alfa.
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120h
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Tmax
Délai: 120h
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Tmax : temps jusqu'à la concentration sérique maximale d'époétine alfa
|
120h
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Réponse réticulocytaire : Cmax
Délai: 120h
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Numération des réticulocytes par cytométrie en flux, comme marqueur de substitution de la pharmacodynamique de l'érythropoïétine.
Concentration maximale de réticulocytes atteinte.
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120h
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Réponse réticulocytaire : ASC 0-120h
Délai: 120h
|
120h
|
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ADA
Délai: 120h
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Nombre de patients avec des anticorps anti-médicament après 3 mois.
Le dépistage des anticorps anti-érythropoïétine a été effectué par immunoprécipitation sur l'échantillon prélevé avant la première dose de la première phase de l'essai et sur l'échantillon de 504 heures de la troisième phase
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120h
|
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Événements indésirables
Délai: 120h
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Nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement, tel qu'évalué par le CTCAE v4.0
|
120h
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- HMX.1.003
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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