Estudo farmacocinético/farmacodinâmico de 3 formulações subcutâneas de dose única de epoetina alfa em voluntários saudáveis
Estudo Farmacocinético/Farmacodinâmico de 3 Formulações de Epoetina Alfa em Doses Subcutâneas Únicas Administradas a Voluntários Saudáveis
PATROCINADOR Biosidus S.A.
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
TÍTULO
Estudo Farmacocinético/Farmacodinâmico de 3 Formulações de Epoetina Alfa em Doses Subcutâneas Únicas Administradas a Voluntários Saudáveis
PATROCINADOR
Biosidus S.A.
INVESTIGADOR PRINCIPAL
Guillermo Di Girolamo, M.D., Licença Nacional nº 56857, domiciliado em Congreso 3137 (Calle 75), San Andrés (1651), Telefone/Fax: 4753 - 8211, e - mail: gdigirolamo@arnet.com.ar
CO-INVESTIGADORES
Guillermo Alberto Keller, M.D., Licença Nacional nº 106.860, domiciliado em Murgiondo 376, CABA. Celular: 1563615376 - e-mail: drguillermokeller@yahoo.com.ar
Paola Czerniuk, M.D., Licença Nacional nº 84280, domiciliada em Paraguai 3559, Piso 6, Dto A, CABA. Celular 1550189563, e-mail: pczerniuk@intramed.net.ar SITE Centro de Medicina Integral S.R.L. - Endereço: Avenida Belgrano 1844, CABA (C1094) - Telefone: (011) 4383 - 5145
LABORATÓRIO
Laboratório de Qualidade de Biosidus SA - Constituição 4234 (C1254ABX) Buenos Aires, Argentina - Tel. 4909 8000 - Fax 4909 8055
OBJETIVOS
Primário: Comparar o comportamento farmacocinético e farmacodinâmico de três formulações de epoetina alfa após administração subcutânea de 40.000 UI:
- Erypo ® 40.000 UI, líquido sem albumina, seringa pré-cheia, produzido por Janssen - Cilag GmbH (Formulação de Referência, "R")
- Hemax® 40.000 UI, liofilizado com albumina, frasco, produzido por Biosidus SA (Test Formulation Number 1, "T1")
- Hemax® PFS 40.000 UI, líquido sem albumina, seringa pré-cheia, produzido por Biosidus SA (Test Formulation Number 2, "T2")
Secundário: Avaliar a ação farmacológica, por meio da quantificação de reticulócitos sanguíneos em diferentes momentos como marcador farmacodinâmico substituto. Avaliação de efeitos adversos e tolerância.
PROJETO DE TESTE
Aberto, randomizado, 3 braços, cruzado, sequencial e balanceado
ESQUEMA DE DESCONTINUAÇÃO
O patrocinador e os pesquisadores podem interromper o estudo de forma independente a qualquer momento se houver a mera possibilidade ou em caso de ocorrência de um efeito adverso grave ou situação que possa afetar a saúde do voluntário. Caso a Hb ultrapasse 18 g/dl confirmada pela repetição da análise no controle pré-dose em cada fase, o voluntário será excluído e será coletada 1 unidade de sangue. Se, após o procedimento, ainda estiver acima de 18 g/dl, será coletado mais 0,5 ou 1 Unidade de sangue, a critério médico.
NÚMERO DE VOLUNTÁRIOS
24 (vinte e quatro) a princípio. Por se tratar de um delineamento sequencial, caso a análise estatística dos primeiros 24 voluntários não apresente biossimilaridade, serão incluídos 12 voluntários adicionais até um total de 36 (trinta e seis) voluntários.
DURAÇÃO DO ESTUDO
3 meses
Prazo de seleção e recrutamento: 2 (dois) meses
TEMPO QUE O ESTUDO VAI DEMORAR
Visita I: Seleção de voluntários, obtenção de consentimentos informados, realização de testes de linha de base.
Visitas II, III e IV: consistirão em 3 fases de internação - uma para administração subcutânea da Formulação Teste Número 1 (T1), outra para administração subcutânea da Formulação Teste Número 2 (T2) e uma terceira para administração subcutânea de Formulação de Referência (R), com período de washout não inferior a 28 dias entre as fases.
Os tempos de amostragem para quantificação de eritropoetina em cada fase, realizados pela Biosidus SA, serão: pré-dose e 1, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 24, 48, 72, 96 e 120 horas pós-dose.
Contato telefônico: O Pesquisador Principal ou a equipe de saúde designada pelo Pesquisador Principal entrará em contato com o voluntário por telefone após a alta do voluntário até a última coleta ambulatorial (120 horas) para perguntar sobre tolerância à medicação e presença de efeitos adversos.
Amostras de sangue serão coletadas para contagem de hemácias, Hb e reticulócitos por citometria de fluxo realizada pela Biosidus SA, como marcador farmacodinâmico substituto da eritropoietina nos seguintes momentos: pré - dose (0 horas), 24, 48, 72, 96 , 120 e 240 horas.
Outra amostra de sangue será coletada para contagem de hemácias e Hb após 504 horas (21 dias após a dose), 7 dias antes de iniciar o próximo ciclo de tratamento, a fim de determinar se o voluntário cumpre um dos critérios de inclusão para o próximo fase, ou seja, não superior a 18 g/ dl de Hg.
DOSE / VIA / REGIME / DOS PRODUTOS DE INVESTIGAÇÃO
Dose única de 40.000 UI de epoetina alfa. As seguintes formulações serão avaliadas após a administração de 1 injeção subcutânea no braço:
- Erypo ® 40.000 UI, líquido sem albumina, seringa pré-cheia, produzido por Janssen - Cilag GmbH (Formulação de Referência, "R")
- Hemax® 40.000 UI, liofilizado com albumina, frasco, produzido por Biosidus SA (Test Formulation Number 1, "T1")
- Hemax® PFS 40.000 UI, líquido sem albumina, seringa pré-cheia, produzido por Biosidus SA (Test Formulation Number 2, "T2")
Haverá 6 sequências atribuídas aleatoriamente:
- R - T1 - T2
- R - T2 - T1
- T1 - R - T2
- T1 - T2 - R
- T2 - R - T1
- T2 - T1 - R
MEDICAMENTO DE COMPARAÇÃO
Erypo ® 40.000 UI, líquido sem albumina, seringa pré-cheia, produzido por Janssen - Cilag GmbH (Formulação de Referência, "R")
AVALIAÇÃO FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA COMPARATIVA ENTRE AS FORMULAÇÕES
Com base nos resultados das concentrações séricas de eritropoetina, nos diferentes horários de amostragem, serão calculadas as seguintes variáveis:
- AUC0 - 120h: Área sob a concentração sérica - curva de tempo 0 - 120 h.
- AUC0 - ∞: Área sob a concentração sérica - curva temporal do tempo 0 extrapolado ao infinito (∞).
- Cmax: Concentração sérica máxima de eritropoetina.
- Cmin: Concentração sérica mínima de eritropoetina.
- Tmax: Tempo até à concentração sérica máxima de eritropoietina.
Será avaliada a diferença entre os tempos Tmax em cada formulação teste e a formulação referência, e calculada a constante de taxa de eliminação e a meia-vida do fármaco no organismo.
Serão apresentados os resultados médios de cada formulação, bem como os resultados individuais de cada voluntário.
ANÁLISE ESTATÍSTICA
CÁLCULO DO TAMANHO DA AMOSTRA:
O tamanho da amostra (n:24) foi estabelecido com base em dados da literatura e informações de estudos de biodisponibilidade absoluta e relativa realizados com o medicamento anteriormente pela Biosidus SA. Por se tratar de um delineamento sequencial, caso a análise estatística dos primeiros 24 voluntários não apresente biossimilaridade, serão incluídos 12 voluntários adicionais até um total de 36 (trinta e seis) voluntários.
PLANO DE ANÁLISE
ANÁLISE FARMACOCINÉTICA COMPARATIVA ENTRE FORMULAÇÕES
- AUCT / AUCR: Quociente entre a área sob a curva da formulação do TESTE e a área sob a curva da REFERÊNCIA. Para a transformação logarítmica, o intervalo de confiança de 90% da razão AUC (para AUC0 - 120h e AUC0 - ∞) deve estar dentro do intervalo de 0,80 - 1,25.
- CmaxT / CmaxR: Quociente entre o Cmax da formulação Teste e o Cmax da Referência. Para a transformação logarítmica, o intervalo de confiança de 90% da relação Cmax deve estar dentro do intervalo de 0,80 - 1,25.
ANÁLISE FARMACODINÂMICA COMPARATIVA ENTRE AS FORMULAÇÕES
- Número máximo de reticulócitosT / Número máximo de reticulócitosR: Quociente entre o número máximo de reticulócitos na formulação Teste e o número máximo de reticulócitos na Referência.
Usando ANOVA, serão analisadas as possíveis diferenças entre sujeitos, tratamentos e períodos.
Outliers: Para determinar possíveis outliers, será aplicado um método estatístico seletivo.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
- Sujeitos de ambos os sexos com idade entre 21 e 55 anos.
- Níveis basais de Hb entre 11 e 14 em mulheres e entre 12 e 15 g/dl em homens.
- Índice de Massa Corporal (IMC) entre 19 e 27 kg/m2.
- Voluntários cujos testes adicionais (ECG, sangue e urina), realizados antes de sua inclusão, estão dentro dos limites normais e/ou sem significância clínica com base no julgamento do investigador. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo e usar um método contraceptivo seguro durante o estudo (UID ou um método eficaz semelhante).
- Indivíduos com pressão arterial sistólica superior a 100 mm Hg e inferior a 139 mm Hg, pressão arterial diastólica superior a 70 mm Hg e inferior a 89 mm H, frequência cardíaca superior a 50 e inferior a 90 batimentos cardíacos por minuto após 5 minutos na posição sentada e depois em pé (valores extremos incluídos).
- Voluntários que estão bem dispostos ao estudo e assinaram o consentimento informado aprovado antes do início do estudo.
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
- História de alergias clinicamente significativas (exceto alergias sazonais assintomáticas não tratadas).
- Diminuição de mais de 20 mm Hg na pressão arterial sistólica ou mais de 10 mm Hg na pressão arterial diastólica nos primeiros 3 minutos após a mudança na posição do corpo.
- Voluntários que estão ou estiveram tomando outros medicamentos (prescritos ou vendidos sem receita) nas duas semanas anteriores ao estudo.
- Voluntários com histórico de doenças autoimunes.
- Distúrbios orgânicos do SNC, psicológicos ou psiquiátricos: epilepsia, tendências maníaco-depressivas, episódios depressivos graves, insônia, alterações na personalidade.
- Infecções ativas.
- Ter recebido vacinas de vírus ou bactérias vivas ou mortas dentro de um mês antes da inclusão.
- Alérgico à epoetina alfa ou substâncias relacionadas, à albumina humana ou a qualquer um dos ingredientes das formulações.
- Exposição prévia à epoetina recombinante.
- Fumante ativo (mais de 10 cigarros/dia).
- Evidência clínica atual de distúrbios digestivos graves.
- Evidências clínicas atuais de doenças renais.
- Evidências atuais de distúrbios hepáticos.
- Evidência clínica atual de doenças respiratórias ou cardíacas.
- Diabetes mellitus, disfunção da tireoide ou outros distúrbios endócrinos.
- Evidência de doença gastroduodenal ativa.
- História de eventos trombóticos periféricos.
- Um distúrbio neurológico subjacente.
- Presença atual de uma doença maligna.
- História de abuso ou dependência de drogas ou álcool nos últimos três anos.
- História de abuso de drogas ou álcool nos últimos dois anos.
- Participação em um estudo clínico nos últimos três meses.
- Um sujeito que doou ou perdeu sangue dentro de três meses antes do início do estudo, ou que pretende doar sangue dentro de três meses após o término do estudo.
- Bebedor pesado de chá, cacau, mate, café e/ou bebidas com cafeína (> 5 xícaras/ dia) ou álcool (> 50 ml/ dia).
- Anomalias do eletrocardiograma.
- Teste sorológico positivo para HIV, hepatite B ou hepatite C.
- Resultados laboratoriais clínicos anormais (considerados como clinicamente significativos pelo médico).
- Voluntários que receberam suplementos orais de ferro no último mês.
- Se a Hb exceder 18 g/dl no controle de 504 horas antes de cada fase do tratamento, confirmado pela repetição da análise.
- Mulheres que não usam um método contraceptivo eficaz (DIU, preservativo).
- Gravidez e amamentação.
- Voluntário não cooperativo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Outro
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Hemax® PFS 40.000 UI
Epoetin Alfa 40000 UNT/ML dose única subcutânea
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40.000 UI de dose única subcutânea
Outros nomes:
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Experimental: Hemax® 40.000 UI
Epoetin Alfa 40000 UNT/ML dose única subcutânea
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40.000 UI de dose única subcutânea
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Erypo ® 40.000 UI
Epoetin Alfa 40000 UNT/ML dose única subcutânea
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40.000 UI de dose única subcutânea
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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AUC0-t
Prazo: 120h
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AUC0-t: Área sob a curva de concentração sérica do tempo 0 ao tempo t (neste caso, 120 horas).
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120h
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AUC0-∞
Prazo: 120h
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AUC0-∞: Área sob a curva de concentração sérica resultante da extrapolação do tempo 0 ao tempo ∞.
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120h
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|
Cmax
Prazo: 120h
|
Cmax: concentração sérica máxima de epoetina alfa.
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120h
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Tmáx
Prazo: 120h
|
Tmax: tempo até à concentração sérica máxima de epoetina alfa
|
120h
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Resposta do reticulócito: Cmax
Prazo: 120h
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Contagem de reticulócitos por citometria de fluxo, como marcador substituto da farmacodinâmica da eritropoetina.
Atingiu-se a concentração máxima de reticulócitos.
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120h
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Resposta do reticulócito: AUC 0-120h
Prazo: 120h
|
120h
|
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ADAs
Prazo: 120h
|
Número de pacientes com anticorpos antidrogas após 3 meses.
A triagem de anticorpos anti-eritropoetina foi feita por imunoprecipitação na amostra coletada antes da primeira dose da primeira fase do ensaio e na amostra de 504 horas da terceira fase
|
120h
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Eventos adversos
Prazo: 120h
|
Número de participantes com eventos adversos relacionados ao tratamento, conforme avaliado pelo CTCAE v4.0
|
120h
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- HMX.1.003
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
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