Studio farmacocinetico/farmacodinamico di 3 formulazioni di epoetina alfa a dose singola sottocutanea in volontari sani

TITOLO

Studio farmacocinetico/farmacodinamico di 3 formulazioni di epoetina alfa in singole dosi sottocutanee somministrate a volontari sani

SPONSOR

Biosidus S.A.

INVESTIGATORE PRINCIPALE

Guillermo Di Girolamo, M.D., Licenza Nazionale n. 56857, domiciliato in Congreso 3137 (Calle 75), San Andrés (1651), Telefono/Fax: 4753 - 8211, e - mail: gdigirolamo@arnet.com.ar

CO-INVESTIGATORI

Guillermo Alberto Keller, M.D., licenza nazionale n.106.860, domiciliato in Murgiondo 376, CABA. Cellulare: 1563615376 - e-mail: drguillermokeller@yahoo.com.ar

Paola Czerniuk, MD, licenza nazionale n. 84280, domiciliata in Paraguay 3559, Piso 6, Dto A, CABA. Cellulare 1550189563, e-mail: pczerniuk@intramed.net.ar SITO Centro de Medicina Integrale S.R.L. - Indirizzo: Avenida Belgrano 1844, CABA (C1094) - Telefono: (011) 4383 - 5145

LABORATORIO

Laboratorio de Calidad de Biosidus SA - Constitución 4234 (C1254ABX) Buenos Aires, Argentina - tel. 4909 8000 - Fax 4909 8055

OBIETTIVI

Primario: confrontare il comportamento farmacocinetico e farmacodinamico di tre formulazioni di epoetina alfa dopo somministrazione sottocutanea di 40.000 UI:

• Erypo ® 40.000 UI, liquido senza albumina, siringa preriempita, prodotto da Janssen - Cilag GmbH (Formulazione di riferimento, "R")
• Hemax® 40.000 UI, liofilizzato con albumina, flaconcino, prodotto da Biosidus SA (Test Formulation Number 1, "T1")
• Hemax® PFS 40.000 UI, liquido senza albumina, siringa preriempita, prodotto da Biosidus SA (Test Formulation Number 2, "T2")

Secondario: valutare l'azione farmacologica, attraverso la quantificazione dei reticolociti del sangue in diversi momenti come marcatore farmacodinamico surrogato. Valutazione degli effetti avversi e tolleranza.

PROGETTAZIONE DI PROVA

Aperto, randomizzato, a 3 bracci, incrociato, sequenziale e bilanciato

SCHEMA DI INTERRUZIONE

Lo sponsor e gli sperimentatori possono interrompere autonomamente lo studio in qualsiasi momento se esiste una mera possibilità o in caso di insorgenza di un grave effetto avverso o situazione che potrebbe influire sulla salute del volontario. Se l'Hb supera i 18 g/dl confermato dalla ripetizione dell'analisi al controllo pre-dose in ogni fase, il volontario verrà escluso e verrà prelevata 1 unità di sangue. Se, dopo la procedura, è ancora superiore a 18 g/dl, verranno prelevate altre 0,5 o 1 Unità di sangue, in base al giudizio medico.

NUMERO DI VOLONTARI

24 (ventiquattro) all'inizio. Trattandosi di un disegno sequenziale, se l'analisi statistica dei primi 24 volontari non mostra biosimilarità, verranno inclusi altri 12 volontari fino a un totale di 36 (trentasei) volontari.

DURATA DELLO STUDIO

3 mesi

Periodo di selezione e assunzione: 2 (due) mesi

TEMPO DELLO STUDIO

Visita I: selezione dei volontari, ottenimento dei consensi informati, esecuzione dei test di riferimento.

Visite II, III e IV: consisteranno in 3 fasi di ricovero: una per la somministrazione sottocutanea della Formulazione del test numero 1 (T1), un'altra per la somministrazione sottocutanea della Formulazione del test numero 2 (T2) e una terza per la somministrazione sottocutanea della Formulazione di riferimento (R), con un periodo di washout non inferiore a 28 giorni tra le fasi.

I tempi di campionamento per la quantificazione dell'eritropoietina in ciascuna fase, effettuata da Biosidus SA, saranno: pre - dose e 1, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 24, 48, 72, 96 e 120 ore dopo la dose.

Contatto telefonico: Il ricercatore principale o il personale sanitario incaricato dal ricercatore principale contatterà telefonicamente il volontario dopo la dimissione del volontario fino all'ultimo prelievo ambulatoriale (120 ore) per chiedere informazioni sulla tolleranza al farmaco e sulla presenza di effetti avversi.

I campioni di sangue verranno raccolti per il conteggio dei globuli rossi, dell'Hb e dei reticolociti utilizzando la citometria a flusso eseguita da Biosidus SA, come marcatore farmacodinamico surrogato dell'eritropoietina nei seguenti punti temporali: pre-dose (0 ore), 24, 48, 72, 96 , 120 e 240 ore.

Un altro campione di sangue verrà prelevato per la conta dei globuli rossi e dell'Hb dopo 504 ore (21 giorni dopo la dose), 7 giorni prima dell'inizio del successivo ciclo di trattamento, al fine di determinare se il volontario soddisfa uno dei criteri di inclusione per il successivo fase, cioè non superiore a 18 g/dl di Hg.

DOSE / PERCORSO / REGIME / DEI PRODOTTI D'INDAGINE

Singola dose di 40.000 UI di epoetina alfa. Le seguenti formulazioni saranno valutate dopo la somministrazione di 1 iniezione sottocutanea sul braccio:

• Erypo ® 40.000 UI, liquido senza albumina, siringa preriempita, prodotto da Janssen - Cilag GmbH (Formulazione di riferimento, "R")
• Hemax® 40.000 UI, liofilizzato con albumina, flaconcino, prodotto da Biosidus SA (Test Formulation Number 1, "T1")
• Hemax® PFS 40.000 UI, liquido senza albumina, siringa preriempita, prodotto da Biosidus SA (Test Formulation Number 2, "T2")

Ci saranno 6 sequenze assegnate casualmente:

1. R-T1-T2
2. R-T2-T1
3. T1 - R - T2
4. T1 - T2 - R
5. T2 - R - T1
6. T2 - T1 - R

DROGA DI CONFRONTO

Erypo ® 40.000 UI, liquido senza albumina, siringa preriempita, prodotto da Janssen - Cilag GmbH (Formulazione di riferimento, "R")

VALUTAZIONE FARMACOCINETICA E FARMACODINAMICA COMPARATIVA TRA LE FORMULAZIONI

Sulla base dei risultati della concentrazione sierica di eritropoietina, ai diversi tempi di campionamento, verranno calcolate le seguenti variabili:

• AUC0 - 120h: Area sotto la concentrazione sierica - curva del tempo 0 - 120 h.
• AUC0 - ∞: Area sotto la concentrazione sierica - curva temporale dal tempo 0 estrapolata all'infinito (∞).
• Cmax: concentrazione sierica massima di eritropoietina.
• Cmin: concentrazione sierica minima di eritropoietina.
• Tmax: tempo alla massima concentrazione sierica di eritropoietina.

Verrà valutata la differenza tra i tempi di Tmax in ciascuna formulazione di prova e la formulazione di riferimento, e verranno calcolate la costante di velocità di eliminazione e l'emivita del farmaco nell'organismo.

Verranno presentati i risultati medi per ciascuna formulazione, nonché i risultati individuali di ciascun volontario.

ANALISI STATISTICA

CALCOLO DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE:

La dimensione del campione (n:24) è stata stabilita sulla base dei dati della letteratura e delle informazioni provenienti da studi di biodisponibilità assoluta e relativa eseguiti con il farmaco in precedenza da Biosidus SA. Trattandosi di un disegno sequenziale, se l'analisi statistica dei primi 24 volontari non mostra biosimilarità, verranno inclusi altri 12 volontari fino a un totale di 36 (trentasei) volontari.

PIANO DI ANALISI

ANALISI FARMACOCINETICA COMPARATIVA TRA FORMULAZIONI

• AUCT / AUCR: Quoziente tra l'area sotto la curva della formulazione TEST e l'area sotto la curva del RIFERIMENTO. Per la trasformazione logaritmica, l'intervallo di confidenza al 90% del rapporto AUC (per AUC0 - 120h e AUC0 - ∞) deve essere compreso nell'intervallo 0,80 - 1,25.
• CmaxT / CmaxR: Quoziente tra la Cmax della formulazione Test e la Cmax del Riferimento. Per la trasformazione logaritmica, l'intervallo di confidenza al 90% del rapporto Cmax deve essere compreso nell'intervallo 0,80 - 1,25.

ANALISI FARMACODINAMICA COMPARATIVA TRA LE FORMULAZIONI

• Numero massimo di reticolocitiT / Numero massimo di reticolocitiR: Quoziente tra il numero massimo di reticolociti nella formulazione Test e il numero massimo di reticolociti nel Riferimento.

Utilizzando ANOVA, verranno analizzate le possibili differenze tra soggetti, trattamenti e periodi.

Valori anomali: per determinare eventuali valori anomali, verrà applicato un metodo statistico selettivo.