Estudio farmacocinético/farmacodinámico de 3 formulaciones subcutáneas de dosis única de epoetina alfa en voluntarios sanos

TÍTULO

Estudio farmacocinético/farmacodinámico de 3 formulaciones de epoetina alfa en dosis subcutáneas únicas administradas a voluntarios sanos

PATROCINADOR

Biosidus S.A.

INVESTIGADOR PRINCIPAL

Dr. Guillermo Di Girolamo, Licencia Nacional No. 56857, con domicilio en Congreso 3137 (Calle 75), San Andrés (1651), Teléfono/Fax: 4753 - 8211, e - mail: gdigirolamo@arnet.com.ar

COINVESTIGADORES

Dr. Guillermo Alberto Keller, Licencia Nacional No.106.860, con domicilio en Murgiondo 376, CABA. Celular: 1563615376 - e-mail: drguillermokeller@yahoo.com.ar

Dra. Paola Czerniuk, Licencia Nacional No. 84280, con domicilio en Paraguay 3559, Piso 6, Dto A, CABA. Celular 1550189563, e - mail: pczerniuk@intramed.net.ar SITIO Centro de Medicina Integral S.R.L. - Dirección: Avenida Belgrano 1844, CABA (C1094) - Teléfono: (011) 4383 - 5145

LABORATORIO

Laboratorio de Calidad de Biosidus SA - Constitución 4234 (C1254ABX) Buenos Aires, Argentina - Tel. 4909 8000 - Telefax 4909 8055

OBJETIVOS

Primario: Comparar el comportamiento farmacocinético y farmacodinámico de tres formulaciones de epoetina alfa tras la administración subcutánea de 40.000 UI:

• Erypo ® 40 000 UI, líquido sin albúmina, jeringa precargada, producido por Janssen - Cilag GmbH (Formulación de referencia, "R")
• Hemax® 40.000 UI, liofilizado con albúmina, vial, producido por Biosidus SA (Formulación de prueba número 1, "T1")
• Hemax® PFS 40.000 UI, líquido sin albúmina, jeringa precargada, producido por Biosidus SA (Formulación de prueba número 2, "T2")

Secundario: Evaluar la acción farmacológica, mediante la cuantificación de reticulocitos sanguíneos en diferentes momentos como marcador farmacodinámico sustituto. Evaluación de efectos adversos y tolerancia.

DISEÑO DE PRUEBAS

Abierto, aleatorizado, de 3 brazos, cruzado, secuencial y equilibrado

ESQUEMA DE DESCONTINUACIÓN

El patrocinador y los investigadores pueden interrumpir el estudio de forma independiente en cualquier momento si existe la mera posibilidad o en caso de que ocurra un efecto adverso grave o una situación que pueda afectar la salud del voluntario. Si la Hb supera los 18 g/dl confirmados por repetición del análisis en el control pre - dosis en cada fase, el voluntario será excluido y se extraerá 1 unidad de sangre. Si tras la intervención sigue siendo superior a 18 g/dl, se procederá a la recogida de otra 0,5 ó 1 Unidad de sangre, a criterio médico.

NÚMERO DE VOLUNTARIOS

24 (veinticuatro) al principio. Dado que es un diseño secuencial, si el análisis estadístico de los primeros 24 voluntarios no muestra biosimilitud, se incluirán 12 voluntarios adicionales hasta un total de 36 (treinta y seis) voluntarios.

DURACIÓN DEL ESTUDIO

3 meses

Período de selección y contratación: 2 (dos) meses

TIEMPO QUE TOMARÁ EL ESTUDIO

Visita I: Selección de voluntarios, obtención de consentimientos informados, realización de pruebas de línea de base.

Visitas II, III y IV: Consistirán en 3 fases de hospitalización -una para la administración subcutánea de la Formulación de Prueba Número 1 (T1), otra para la administración subcutánea de la Formulación de Prueba Número 2 (T2) y una tercera para la administración subcutánea de Formulación de referencia (R), con un período de lavado de no menos de 28 días entre fases.

Los tiempos de muestreo para la cuantificación de eritropoyetina en cada fase, realizados por Biosidus SA, serán: pre - dosis y 1, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 24, 48, 72, 96 y 120 horas después de la dosis.

Contacto telefónico: El Investigador Principal o el personal de salud asignado por el Investigador Principal se comunicará telefónicamente con el voluntario después del alta del voluntario hasta la última recolección ambulatoria (120 - horas) para preguntar sobre la tolerancia a la medicación y la presencia de efectos adversos.

Se recolectarán muestras de sangre para el recuento de glóbulos rojos, Hb y reticulocitos mediante citometría de flujo realizada por Biosidus SA, como marcador farmacodinámico sustituto de la eritropoyetina en los siguientes momentos: antes de la dosis (0 horas), 24, 48, 72, 96 , 120 y 240 horas.

Se tomará otra muestra de sangre para recuento de glóbulos rojos y Hb después de 504 horas (21 días después de la dosis), 7 días antes de comenzar el siguiente ciclo de tratamiento, para determinar si el voluntario cumple con uno de los criterios de inclusión para el próximo fase, es decir, no superior a 18 g/dl de Hg.

DOSIS / VÍA / RÉGIMEN / DE LOS PRODUCTOS DE LA INVESTIGACIÓN

Dosis única de 40.000 UI de epoetina alfa. Las siguientes formulaciones se evaluarán tras la administración de 1 inyección subcutánea en el brazo:

• Erypo ® 40 000 UI, líquido sin albúmina, jeringa precargada, producido por Janssen - Cilag GmbH (Formulación de referencia, "R")
• Hemax® 40.000 UI, liofilizado con albúmina, vial, producido por Biosidus SA (Formulación de prueba número 1, "T1")
• Hemax® PFS 40.000 UI, líquido sin albúmina, jeringa precargada, producido por Biosidus SA (Formulación de prueba número 2, "T2")

Habrá 6 secuencias asignadas al azar:

1. D - T1 - T2
2. D - T2 - T1
3. T1 - R - T2
4. T1-T2-R
5. T2 - R - T1
6. T2-T1-R

FÁRMACO DE COMPARACIÓN

Erypo ® 40 000 UI, líquido sin albúmina, jeringa precargada, producido por Janssen - Cilag GmbH (Formulación de referencia, "R")

EVALUACIÓN FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA COMPARATIVA ENTRE LAS FORMULACIONES

En base a los resultados de concentración sérica de eritropoyetina, en los diferentes momentos de muestreo, se calcularán las siguientes variables:

• AUC0 - 120h: Área bajo la concentración sérica - curva de tiempo 0 - 120 h.
• AUC0 - ∞: Área bajo la concentración sérica - curva de tiempo desde el tiempo 0 extrapolada al infinito (∞).
• Cmax: Concentración sérica máxima de eritropoyetina.
• Cmin: Concentración sérica mínima de eritropoyetina.
• Tmax: Tiempo hasta la concentración sérica máxima de eritropoyetina.

Se evaluará la diferencia entre los tiempos Tmax en cada formulación de prueba y la formulación de referencia, y se calculará la constante de tasa de eliminación y la vida media del fármaco en el organismo.

Se presentarán los resultados promedio de cada formulación, así como los resultados individuales de cada voluntario.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

CÁLCULO DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA:

El tamaño de la muestra (n:24) se estableció con base en datos de la literatura e información de estudios de biodisponibilidad absoluta y relativa realizados con el fármaco anteriormente por Biosidus SA. Dado que es un diseño secuencial, si el análisis estadístico de los primeros 24 voluntarios no muestra biosimilitud, se incluirán 12 voluntarios adicionales hasta un total de 36 (treinta y seis) voluntarios.

PLAN DE ANÁLISIS

ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO COMPARATIVO ENTRE FORMULACIONES

• AUCT / AUCR: Cociente entre el área bajo la curva de la formulación TEST y el área bajo la curva de la REFERENCIA. Para la transformación logarítmica, el intervalo de confianza del 90 % de la relación AUC (para AUC0 - 120h y AUC0 - ∞) debe estar dentro del rango de 0,80 - 1,25.
• CmaxT / CmaxR: Cociente entre la Cmax de la formulación Test y la Cmax de la Referencia. Para la transformación logarítmica, el intervalo de confianza del 90 % de la relación Cmax debe estar dentro del rango de 0,80 - 1,25.

ANÁLISIS FARMACODINÁMICO COMPARATIVO ENTRE LAS FORMULACIONES

• Número máximo de reticulocitosT / Número máximo de reticulocitosR: Cociente entre el número máximo de reticulocitos en la formulación Test y el número máximo de reticulocitos en la Referencia.

Mediante ANOVA se analizarán las posibles diferencias entre sujetos, tratamientos y periodos.

Outliers: Para determinar posibles outliers se aplicará un método estadístico selectivo.