Badanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne 3 podskórnych pojedynczych dawek preparatów epoetyny alfa u zdrowych ochotników

TYTUŁ

Badanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne 3 preparatów epoetyny alfa w pojedynczych dawkach podskórnych podawanych zdrowym ochotnikom

SPONSOR

Biosidus SA

GŁÓWNY ŚLEDCZY

Guillermo Di Girolamo, lekarz medycyny, licencja krajowa nr 56857, zamieszkały pod adresem Congreso 3137 (Calle 75), San Andrés (1651), telefon/faks: 4753 - 8211, e-mail: gdigirolamo@arnet.com.ar

WSPÓŁBADACZY

Guillermo Alberto Keller, lekarz medycyny, licencja krajowa nr 106.860, z siedzibą pod adresem Murgiondo 376, CABA. Telefon komórkowy: 1563615376 - e-mail: drguillermokeller@yahoo.com.ar

Paola Czerniuk, MD, licencja krajowa nr 84280, zamieszkała w Paragwaju 3559, Piso 6, Dto A, CABA. Telefon komórkowy 1550189563, e-mail: pczerniuk@intramed.net.ar SITE Centro de Medicina Integral S.R.L. - Adres: Avenida Belgrano 1844, CABA (C1094) - Telefon: (011) 4383 - 5145

LABORATORIUM

Laboratorio de Calidad de Biosidus SA - Constitución 4234 (C1254ABX) Buenos Aires, Argentyna - Tel. 4909 8000 - Faks 4909 8055

CELE

Podstawowe: Porównanie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych trzech postaci epoetyny alfa po podaniu podskórnym 40 000 j.m.:

• Erypo ® 40 000 UI, płyn bez albuminy, ampułko-strzykawka, wyprodukowana przez Janssen - Cilag GmbH (preparat referencyjny, „R”)
• Hemax® 40 000 UI, liofilizowany z albuminą, fiolka, wyprodukowany przez Biosidus SA (preparat testowy numer 1, „T1”)
• Hemax® PFS 40 000 UI, płyn bez albuminy, ampułko-strzykawka, wyprodukowana przez Biosidus SA (Receptura Testowa Numer 2, „T2”)

Drugorzędowe: ocena działania farmakologicznego poprzez oznaczenie ilościowe retikulocytów krwi w różnych punktach czasowych jako zastępczy marker farmakodynamiczny. Ocena działań niepożądanych i tolerancji.

PROJEKT PRÓBNY

Otwarte, losowe, 3-ramienne, krzyżowe, sekwencyjne i zrównoważone

SCHEMAT ZAPRZESTANIA

Sponsor i badacze mogą niezależnie przerwać badanie w dowolnym momencie, jeśli tylko istnieje możliwość lub w przypadku wystąpienia poważnego niepożądanego skutku lub sytuacji, która może mieć wpływ na zdrowie ochotnika. Jeśli Hb przekroczy 18 g/dl potwierdzone powtórzeniem analizy na kontroli przed dawkowaniem w każdej fazie, ochotnik zostanie wykluczony i pobrana zostanie 1 jednostka krwi. Jeśli po zabiegu nadal będzie powyżej 18 g/dl, zostanie pobrane kolejne 0,5 lub 1 jednostka krwi, w zależności od oceny lekarza.

LICZBA WOLONTARIUSZY

24 (dwadzieścia cztery) na początek. Ponieważ jest to schemat sekwencyjny, jeśli analiza statystyczna pierwszych 24 ochotników nie wykaże biopodobieństwa, 12 dodatkowych ochotników zostanie włączonych do całkowitej liczby 36 (trzydziestu sześciu) ochotników.

CZAS TRWANIA BADANIA

3 miesiące

Okres selekcji i rekrutacji: 2 (dwa) miesiące

CZAS BĘDZIE ZAJMOWAŁ BADANIE

Wizyta I: Selekcja ochotników, uzyskanie świadomych zgód, wykonanie badań wyjściowych.

Wizyty II, III i IV: Będą się składały z 3 faz hospitalizacji – jednej na podskórne podanie preparatu testowego nr 1 (T1), drugiej na podskórne podanie preparatu testowego nr 2 (T2) i trzeciej na podskórne podanie Formulacja referencyjna (R), z okresem wypłukiwania nie krótszym niż 28 dni pomiędzy fazami.

Czasy pobierania próbek do oznaczania ilościowego erytropoetyny w każdej fazie, przeprowadzane przez Biosidus SA, będą następujące: przed dawkowaniem oraz 1, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 24, 48, 72, 96 i 120 godzin po dawce.

Kontakt telefoniczny: Kierownik lub wyznaczony przez niego personel medyczny skontaktuje się z wolontariuszem telefonicznie po wypisaniu ze szpitala do ostatniego (120 - godzinnego) odbioru ambulatoryjnego w celu zapytania o tolerancję na lek i występowanie działań niepożądanych.

Próbki krwi zostaną pobrane w celu zliczenia krwinek czerwonych, Hb i retikulocytów przy użyciu cytometrii przepływowej wykonanej przez firmę Biosidus SA, jako zastępczego markera farmakodynamicznego erytropoetyny w następujących punktach czasowych: przed podaniem dawki (0 godzin), 24, 48, 72, 96 , 120 i 240 godzin.

Kolejna próbka krwi zostanie pobrana na oznaczenie erytrocytów i Hb po 504 godzinach (21 dni po podaniu dawki), 7 dni przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia, w celu ustalenia, czy ochotnik spełnia jedno z kryteriów włączenia do kolejnego fazy, tj. nieprzekraczającej 18 g/dl rtęci.

DAWKA / DROGA / REŻYM / BADANYCH PRODUKTÓW

Pojedyncza dawka 40 000 UI epoetyny alfa. Następujące preparaty zostaną ocenione po podaniu 1 wstrzyknięcia podskórnego w ramię:

• Erypo ® 40 000 UI, płyn bez albuminy, ampułko-strzykawka, wyprodukowana przez Janssen - Cilag GmbH (preparat referencyjny, „R”)
• Hemax® 40 000 UI, liofilizowany z albuminą, fiolka, wyprodukowany przez Biosidus SA (preparat testowy numer 1, „T1”)
• Hemax® PFS 40 000 UI, płyn bez albuminy, ampułko-strzykawka, wyprodukowana przez Biosidus SA (Receptura Testowa Numer 2, „T2”)

Będzie 6 losowo przypisanych sekwencji:

1. R - T1 - T2
2. R - T2 - T1
3. T1 - R - T2
4. T1 - T2 - R
5. T2 - R - T1
6. T2 - T1 - R

PORÓWNANIE LEKÓW

Erypo ® 40 000 UI, płyn bez albuminy, ampułko-strzykawka, wyprodukowana przez Janssen - Cilag GmbH (preparat referencyjny, „R”)

PORÓWNAWCZA OCENA WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOKINETYCZNYCH I FARMAKODYNAMICZNYCH PREPARATÓW

Na podstawie wyników stężenia erytropoetyny w surowicy, w różnych momentach pobierania próbek, zostaną obliczone następujące zmienne:

• AUC0 - 120h: Powierzchnia pod stężeniem w surowicy - krzywa czasu 0 - 120h.
• AUC0 - ∞: Powierzchnia pod stężeniem w surowicy - krzywa czasu od czasu 0 ekstrapolowana do nieskończoności (∞).
• Cmax: Maksymalne stężenie erytropoetyny w surowicy.
• Cmin: minimalne stężenie erytropoetyny w surowicy.
• Tmax: Czas do maksymalnego stężenia erytropoetyny w surowicy.

Oceniona zostanie różnica między czasami Tmax w każdej badanej formulacji i formulacji referencyjnej oraz obliczona zostanie stała szybkości eliminacji i okres półtrwania leku w organizmie.

Przedstawione zostaną średnie wyniki dla każdego preparatu, jak również indywidualne wyniki każdego ochotnika.

ANALIZA STATYSTYCZNA

OBLICZANIE WIELKOŚCI PRÓBY:

Liczebność próby (n:24) ustalono na podstawie danych literaturowych oraz informacji z badań biodostępności bezwzględnej i względnej leku przeprowadzonych wcześniej przez firmę Biosidus SA. Ponieważ jest to schemat sekwencyjny, jeśli analiza statystyczna pierwszych 24 ochotników nie wykaże biopodobieństwa, 12 dodatkowych ochotników zostanie włączonych do całkowitej liczby 36 (trzydziestu sześciu) ochotników.

PLAN ANALIZY

PORÓWNAWCZA ANALIZA FARMAKOKINETYCZNA POMIĘDZY PREPARATAMI

• AUCT / AUCR: Iloraz pola pod krzywą preparatu TEST i pola pod krzywą ODNIESIENIA. Dla transformacji logarytmicznej 90% przedział ufności stosunku AUC (dla AUC0 - 120h i AUC0 - ∞) powinien mieścić się w przedziale 0,80 - 1,25.
• CmaxT / CmaxR: iloraz między Cmax preparatu testowego a Cmax preparatu referencyjnego. Dla transformacji logarytmicznej 90% przedział ufności stosunku Cmax powinien mieścić się w przedziale 0,80 - 1,25.

PORÓWNAWCZA ANALIZA FARMAKODYNAMICZNA MIĘDZY PREPARATAMI

• Maksymalna liczba retikulocytów T / Maksymalna liczba retikulocytów R: iloraz między maksymalną liczbą retikulocytów w preparacie testowym a maksymalną liczbą retikulocytów w referencyjnym.

Za pomocą analizy ANOVA zostaną przeanalizowane możliwe różnice między podmiotami, terapiami i okresami.

Wartości odstające: W celu określenia możliwych wartości odstających zastosowana zostanie metoda selektywno - statystyczna.