健康なボランティアにおける 3 つの皮下単回投与エポエチン アルファ製剤の薬物動態/薬力学的研究

題名

健康なボランティアに投与された単回皮下投与における 3 つのエポエチン アルファ製剤の薬物動態/薬力学的研究

スポンサー

Biosidus S.A.

主任捜査官

Guillermo Di Girolamo, M.D., National License No. 56857, 住所: Congreso 3137 (Calle 75), San Andrés (1651), 電話/ファックス: 4753 - 8211, 電子メール: gdigirolamo@arnet.com.ar

共同捜査官

Guillermo Alberto Keller, M.D., National License No.106.860, ムルギオンド 376、CABA に居住。 携帯電話: 1563615376 - 電子メール: drguillermokeller@yahoo.com.ar

Paola Czerniuk, M.D.、国家免許番号 84280、パラグアイ 3559、ピソ 6、Dto A、CABA に居住。 携帯電話 1550189563、電子メール: pczerniuk@intramed.net.ar サイト Centro de Medicina Integral S.R.L. - 住所: Avenida Belgrano 1844, CABA (C1094) - 電話: (011) 4383 - 5145

ラボ

Laboratorio de Calidad de Biosidus SA - Constitución 4234 (C1254ABX) ブエノスアイレス、アルゼンチン - Tel. 4909 8000 - ファックス 4909 8055

目的

プライマリ: 40,000 UI の皮下投与後のエポエチン アルファの 3 つの製剤の薬物動態学的および薬力学的挙動を比較するには:

• Erypo ® 40,000 UI、アルブミンを含まない液体、プレフィルドシリンジ、Janssen - Cilag GmbH 製 (参照製剤、「R」)
• Hemax® 40,000 UI、アルブミンで凍結乾燥、バイアル、Biosidus SA 製 (試験製剤番号 1、「T1」)
• Hemax® PFS 40,000 UI、アルブミンを含まない液体、プレフィルドシリンジ、Biosidus SA 製 (試験製剤番号 2、「T2」)

二次的：薬力学的代理マーカーとして異なる時点で血中網状赤血球を定量化することにより、薬理学的作用を評価する。 有害作用および耐性の評価。

トライアルデザイン

オープン、ランダム化、3 アーム、クロスオーバー、シーケンシャル、バランス

中止スキーム

スポンサーと治験責任医師は、ボランティアの健康に影響を与える可能性のある重大な悪影響または状況が発生する可能性がある場合、または発生した場合、いつでも独立して研究を中止することができます. 各フェーズの投与前対照での分析の繰り返しによって確認された Hb が 18 g/dl を超える場合、そのボランティアは除外され、1 単位の血液が収集されます。 処置後も 18 g/dl を超えている場合は、医学的判断に基づいて、さらに 0.5 または 1 単位の血液が採取されます。

ボランティア数

最初は 24 (24)。 これは逐次設計であるため、最初の 24 人のボランティアの統計分析で生物学的類似性が示されない場合、12 人の追加のボランティアが合計 36 (36) 人のボランティアまで含まれます。

調査期間

3ヶ月

選考・募集期間：2ヶ月

調査にかかる時間

訪問 I: ボランティアの選択、インフォームド コンセントの取得、ベースライン テストの実施。

訪問II、III、およびIV：それらは3つの入院フェーズで構成されます-1つは試験製剤番号1の皮下投与（T1）、もう1つは試験製剤番号2の皮下投与（T2）、3つ目はフェーズ間のウォッシュアウト期間が 28 日以上の参照製剤 (R)。

Biosidus SA によって実施される、各フェーズでのエリスロポエチン定量化のサンプリング時間は、次のようになります。投与後96時間、および120時間。

電話での連絡: 治験責任医師または治験責任医師によって割り当てられた医療スタッフは、ボランティアの退院後、最後の (120 時間) 外来患者の収集までボランティアに電話で連絡し、投薬に対する耐性と副作用の有無について尋ねます。

以下の時点でエリスロポエチン代用薬力学マーカーとして、Ｂｉｏｓｉｄｕｓ ＳＡによって実施されるフローサイトメトリーを使用して赤血球、Ｈｂ、および網状赤血球を計数するために、血液サンプルを収集する：投与前（０時間）、２４、４８、７２、９６。 、120、および 240 時間。

ボランティアが次の選択基準の1つに準拠しているかどうかを判断するために、次の治療サイクルを開始する7日前の504時間後（投与後21日）に、赤血球およびHbカウントのために別の血液サンプルが収集されます。相、すなわち 18 g/dl の Hg を超えない。

調査製品の線量/ルート/体制/

エポエチン アルファの単回 40,000 UI 用量。 次の製剤は、腕に 1 回の皮下注射を行った後に評価されます。

• Erypo ® 40,000 UI、アルブミンを含まない液体、プレフィルドシリンジ、Janssen - Cilag GmbH 製 (参照製剤、「R」)
• Hemax® 40,000 UI、アルブミンで凍結乾燥、バイアル、Biosidus SA 製 (試験製剤番号 1、「T1」)
• Hemax® PFS 40,000 UI、アルブミンを含まない液体、プレフィルドシリンジ、Biosidus SA 製 (試験製剤番号 2、「T2」)

ランダムに割り当てられた 6 つのシーケンスがあります。

1. R - T1 - T2
2. R - T2 - T1
3. T1 - R - T2
4. T1 - T2 - R
5. T2 - R - T1
6. T2 - T1 - R

比較薬

Erypo ® 40,000 UI、アルブミンを含まない液体、プレフィルドシリンジ、Janssen - Cilag GmbH 製 (参照製剤、「R」)

製剤間の比較薬物動態および薬物動態評価

異なるサンプリング時間でのエリスロポエチン血清濃度の結果に基づいて、次の変数が計算されます。

• AUC0 - 120h: 血清濃度下の面積 - 時間曲線 0 - 120 h。
• AUC0 - ∞: 血清濃度下の面積 - 時間 0 から無限大 (∞) まで外挿された時間曲線。
• Cmax：エリスロポエチンの最大血清濃度。
• Cmin：エリスロポエチンの最低血清濃度。
• Tmax：エリスロポエチンの最大血清濃度までの時間。

各試験製剤と参照製剤の Tmax 時間の差を評価し、体内での薬物の排泄速度定数と半減期を計算します。

各製剤の平均結果と、各ボランティアの個々の結果が表示されます。

統計分析

サンプルサイズの計算:

サンプルのサイズ (n:24) は、文献データと、Biosidus SA が以前に薬物で実施した絶対的および相対的バイオアベイラビリティ研究からの情報に基づいて確立されました。 これは逐次設計であるため、最初の 24 人のボランティアの統計分析で生物学的類似性が示されない場合、12 人の追加のボランティアが合計 36 (36) 人のボランティアまで含まれます。

分析計画

製剤間の比較薬物動態分析

• AUCT / AUCR: TEST 製剤の曲線下面積と REFERENCE の曲線下面積との商。 対数変換の場合、AUC 比 (AUC0 - 120h および AUC0 - ∞) の 90% 信頼区間は、0.80 - 1.25 の範囲内である必要があります。
• CmaxT / CmaxR: 試験製剤の Cmax と参照の Cmax の間の商。 対数変換の場合、Cmax 比の 90% 信頼区間は 0.80 ～ 1.25 の範囲内である必要があります。

製剤間の比較薬物動態分析

• 最大網状赤血球数 T / 最大網状赤血球数 R: 試験製剤中の最大網状赤血球数と参照中の最大網状赤血球数との商。

ANOVA を使用して、被験者、治療、および期間の間で考えられる差異を分析します。

外れ値: 外れ値の可能性を判断するために、選択的な統計手法が適用されます。