Pharmakokinetische/pharmakodynamische Studie von 3 subkutanen Einzeldosen von Epoetin Alfa-Formulierungen bei gesunden Freiwilligen

TITEL

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Studie von 3 Formulierungen von Epoetin Alfa in einzelnen subkutanen Dosen, die gesunden Freiwilligen verabreicht wurden

SPONSOR

Biosidus S.A.

Hauptuntersuchungsleiter

Guillermo Di Girolamo, M.D., National License No. 56857, wohnhaft in Congreso 3137 (Calle 75), San Andrés (1651), Telefon/Fax: 4753 - 8211, E-Mail: gdigirolamo@arnet.com.ar

CO-ERMITTLER

Guillermo Alberto Keller, MD, Nationale Lizenz Nr. 106.860, mit Sitz in Murgiondo 376, CABA. Handy: 1563615376 - E-Mail: drguillermokeller@yahoo.com.ar

Paola Czerniuk, M.D., Nationale Lizenz Nr. 84280, wohnhaft in Paraguay 3559, Piso 6, Dto A, CABA. Handy 1550189563, E-Mail: pczerniuk@intramed.net.ar SITE Centro de Medicina Integral S.R.L. - Adresse: Avenida Belgrano 1844, CABA (C1094) - Telefon: (011) 4383 - 5145

LABOR

Laboratorio de Calidad de Biosidus SA - Constitución 4234 (C1254ABX) Buenos Aires, Argentinien - Tel. 4909 8000 - Fax 4909 8055

ZIELE

Primär: Vergleich des pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Verhaltens von drei Formulierungen von Epoetin alfa nach subkutaner Verabreichung von 40.000 UI:

• Erypo ® 40.000 UI, Flüssigkeit ohne Albumin, Fertigspritze, hergestellt von Janssen - Cilag GmbH (Referenzformulierung, "R")
• Hemax® 40.000 UI, lyophilisiert mit Albumin, Fläschchen, hergestellt von Biosidus SA (Testformulierung Nr. 1, "T1")
• Hemax® PFS 40.000 UI, Flüssigkeit ohne Albumin, Fertigspritze, hergestellt von Biosidus SA (Testformulierung Nummer 2, „T2“)

Sekundär: Zur Beurteilung der pharmakologischen Wirkung durch Quantifizierung von Blutretikulozyten zu verschiedenen Zeitpunkten als pharmakodynamischer Surrogatmarker. Bewertung von Nebenwirkungen und Verträglichkeit.

TESTDESIGN

Offen, randomisiert, 3-Arm, Cross-Over, sequentiell und ausgewogen

AUSLAUFSCHEMA

Der Sponsor und die Prüfärzte können die Studie jederzeit unabhängig voneinander abbrechen, wenn die bloße Möglichkeit oder das Auftreten einer schwerwiegenden Nebenwirkung oder Situation besteht, die die Gesundheit des Probanden beeinträchtigen könnte. Wenn der Hb-Wert 18 g/dl überschreitet, was durch Wiederholung der Analyse bei der Vordosierungskontrolle in jeder Phase bestätigt wird, wird der Freiwillige ausgeschlossen und es wird 1 Einheit Blut entnommen. Wenn er nach dem Eingriff immer noch über 18 g/dl liegt, werden je nach ärztlicher Beurteilung weitere 0,5 oder 1 Einheit Blut entnommen.

ANZAHL DER FREIWILLIGEN

24 (vierundzwanzig) zuerst. Da es sich um ein sequentielles Design handelt, werden, wenn die statistische Analyse der ersten 24 Freiwilligen keine Biosimilarität zeigt, 12 zusätzliche Freiwillige bis zu einer Gesamtzahl von 36 (sechsunddreißig) Freiwilligen eingeschlossen.

DAUER DER STUDIE

3 Monate

Auswahl- und Einstellungszeitraum: 2 (zwei) Monate

ZEIT, DIE DIE STUDIE DAUERT

Besuch I: Freiwillige auswählen, Einverständniserklärungen einholen, Basistests durchführen.

Besuche II, III und IV: Sie bestehen aus 3 Krankenhausaufenthaltsphasen – eine für die subkutane Verabreichung von Testformulierung Nummer 1 (T1), eine weitere für die subkutane Verabreichung von Testformulierung Nummer 2 (T2) und eine dritte für die subkutane Verabreichung von Referenzformulierung (R), mit einer Auswaschperiode von nicht weniger als 28 Tagen zwischen den Phasen.

Die Probenahmezeiten für die Quantifizierung von Erythropoietin in jeder Phase, die von Biosidus SA durchgeführt werden, sind: vor der Dosis und 1, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis.

Telefonischer Kontakt: Der Hauptprüfarzt oder das vom Hauptprüfarzt beauftragte medizinische Personal wird den Freiwilligen nach der Entlassung des Freiwilligen bis zur letzten (120-stündigen) ambulanten Entnahme telefonisch kontaktieren, um die Verträglichkeit des Medikaments und das Vorhandensein von Nebenwirkungen zu erfragen.

Blutproben werden für die Zählung von roten Blutkörperchen, Hb und Retikulozyten mittels Durchflusszytometrie, durchgeführt von Biosidus SA, als pharmakodynamischer Erythropoietin-Ersatzmarker zu den folgenden Zeitpunkten entnommen: vor der Dosis (0 Stunden), 24, 48, 72, 96 , 120 und 240 Stunden.

Nach 504 Stunden (21 Tage nach der Dosis) und 7 Tage vor Beginn des nächsten Behandlungszyklus wird eine weitere Blutprobe für Erythrozyten und Hb-Wert entnommen, um festzustellen, ob der Proband eines der Einschlusskriterien für den nächsten erfüllt Phase, d.h. nicht mehr als 18 g/dl Hg.

DOSE / WEG / REGIME / DER UNTERSUCHUNGSPRODUKTE

Einzeldosis von 40.000 UI von Epoetin alfa. Die folgenden Formulierungen werden nach Verabreichung von 1 subkutanen Injektion am Arm bewertet:

• Erypo ® 40.000 UI, Flüssigkeit ohne Albumin, Fertigspritze, hergestellt von Janssen - Cilag GmbH (Referenzformulierung, "R")
• Hemax® 40.000 UI, lyophilisiert mit Albumin, Fläschchen, hergestellt von Biosidus SA (Testformulierung Nr. 1, "T1")
• Hemax® PFS 40.000 UI, Flüssigkeit ohne Albumin, Fertigspritze, hergestellt von Biosidus SA (Testformulierung Nummer 2, „T2“)

Es gibt 6 zufällig zugewiesene Sequenzen:

1. R - T1 - T2
2. R - T2 - T1
3. T1 - R - T2
4. T1 - T2 - R
5. T2 - R - T1
6. T2 - T1 - R

Vergleichsmedikament

Erypo ® 40.000 UI, Flüssigkeit ohne Albumin, Fertigspritze, hergestellt von Janssen - Cilag GmbH (Referenzformulierung, "R")

VERGLEICHENDE PHARMAKOKINETISCHE UND PHARMAKODYNAMISCHE BEWERTUNG ZWISCHEN DEN FORMULIERUNGEN

Basierend auf den Ergebnissen der Erythropoetin-Serumkonzentration werden zu den verschiedenen Probenahmezeiten die folgenden Variablen berechnet:

• AUC0 - 120h: Fläche unter der Serumkonzentration - Zeitkurve 0 - 120 h.
• AUC0 - ∞: Fläche unter der Serumkonzentration - Zeitkurve vom Zeitpunkt 0 extrapoliert bis unendlich (∞).
• Cmax: Maximale Serumkonzentration von Erythropoietin.
• Cmin: Minimale Serumkonzentration von Erythropoietin.
• Tmax: Zeit bis zur maximalen Serumkonzentration von Erythropoetin.

Der Unterschied zwischen den Tmax-Zeiten in jeder Testformulierung und der Referenzformulierung wird bewertet, und die Eliminationsratenkonstante und die Halbwertszeit des Arzneimittels im Körper werden berechnet.

Die durchschnittlichen Ergebnisse für jede Formulierung werden präsentiert, ebenso wie die individuellen Ergebnisse jedes Freiwilligen.

STATISTISCHE ANALYSE

BERECHNUNG DES PROBENUMFANGS:

Die Größe der Stichprobe (n:24) wurde basierend auf Literaturdaten und Informationen aus Studien zur absoluten und relativen Bioverfügbarkeit festgelegt, die zuvor von Biosidus SA mit dem Arzneimittel durchgeführt wurden. Da es sich um ein sequentielles Design handelt, werden, wenn die statistische Analyse der ersten 24 Freiwilligen keine Biosimilarität zeigt, 12 zusätzliche Freiwillige bis zu einer Gesamtzahl von 36 (sechsunddreißig) Freiwilligen eingeschlossen.

ANALYSEPLAN

VERGLEICHENDE PHARMAKOKINETISCHE ANALYSE ZWISCHEN FORMULIERUNGEN

• AUCT / AUCR: Quotient zwischen der Fläche unter der Kurve der TEST-Formulierung und der Fläche unter der Kurve der REFERENZ. Für die logarithmische Transformation sollte das 90 %-Konfidenzintervall des AUC-Verhältnisses (für AUC0 - 120h und AUC0 - ∞) im Bereich von 0,80 - 1,25 liegen.
• CmaxT / CmaxR: Quotient zwischen Cmax der Testformulierung und Cmax der Referenz. Für die logarithmische Transformation sollte das 90 %-Konfidenzintervall des Cmax-Verhältnisses im Bereich von 0,80 bis 1,25 liegen.

VERGLEICHENDE PHARMAKODYNAMISCHE ANALYSE ZWISCHEN DEN FORMULIERUNGEN

• Maximale Anzahl an RetikulozytenT / Maximale Anzahl an RetikulozytenR: Quotient zwischen der maximalen Anzahl an Retikulozyten in der Testformulierung und der maximalen Anzahl an Retikulozyten in der Referenz.

Unter Verwendung von ANOVA werden die möglichen Unterschiede zwischen Subjekten, Behandlungen und Perioden analysiert.

Ausreißer: Um mögliche Ausreißer zu ermitteln, wird ein selektiv-statistisches Verfahren angewendet.