Farmakokinetisk/farmakodynamisk undersøgelse af 3 subkutane enkeltdosis epoetin alfa-formuleringer hos raske frivillige
Farmakokinetisk/farmakodynamisk undersøgelse af 3 epoetin alfa-formuleringer i enkelte subkutane doser administreret til raske frivillige
SPONSOR Biosidus S.A.
Studieoversigt
Detaljeret beskrivelse
TITEL
Farmakokinetisk/farmakodynamisk undersøgelse af 3 epoetin alfa-formuleringer i enkelte subkutane doser administreret til raske frivillige
SPONSOR
Biosidus S.A.
LEDENDE EFTERFORSKER
Guillermo Di Girolamo, M.D., National License No. 56857, med hjemsted på Congreso 3137 (Calle 75), San Andrés (1651), Telefon/Fax: 4753 - 8211, e-mail: gdigirolamo@arnet.com.ar
MEDUNDERSØGERE
Guillermo Alberto Keller, M.D., National License No.106.860, hjemmehørende i Murgiondo 376, CABA. Mobiltelefon: 1563615376 - e-mail: drguillermokeller@yahoo.com.ar
Paola Czerniuk, M.D., National License No. 84280, hjemmehørende i Paraguay 3559, Piso 6, Dto A, CABA. Mobiltelefon 1550189563, e-mail: pczerniuk@intramed.net.ar SITE Centro de Medicina Integral S.R.L. - Adresse: Avenida Belgrano 1844, CABA (C1094) - Telefon: (011) 4383 - 5145
LABORATORIUM
Laboratorio de Calidad de Biosidus SA - Constitución 4234 (C1254ABX) Buenos Aires, Argentina - Tlf. 4909 8000 - Fax 4909 8055
MÅL
Primær: At sammenligne den farmakokinetiske og farmakodynamiske adfærd af tre formuleringer af epoetin alfa efter subkutan administration af 40.000 UI:
- Erypo ® 40.000 UI, væske uden albumin, fyldt sprøjte, produceret af Janssen - Cilag GmbH (referenceformulering, "R")
- Hemax® 40.000 UI, lyofiliseret med albumin, hætteglas, produceret af Biosidus SA (testformulering nummer 1, "T1")
- Hemax® PFS 40.000 UI, væske uden albumin, fyldt sprøjte, produceret af Biosidus SA (testformulering nummer 2, "T2")
Sekundært: At vurdere den farmakologiske virkning gennem kvantificering af blodretikulocytter på forskellige tidspunkter som en surrogat farmakodynamisk markør. Vurdering af bivirkninger og tolerance.
PRØVEDESIGN
Åben, randomiseret, 3-arm, cross-over, sekventiel og balanceret
OPHØRSORDNING
Sponsoren og efterforskerne kan uafhængigt afbryde undersøgelsen til enhver tid, hvis der blot er mulighed for eller i tilfælde af forekomst af en alvorlig negativ virkning eller situation, der kan påvirke den frivilliges helbred. Hvis Hb overstiger 18 g/dl bekræftet ved gentagelse af analysen ved præ-dosis-kontrollen i hver fase, vil den frivillige blive udelukket, og 1 enhed blod vil blive opsamlet. Hvis den efter proceduren stadig er over 18 g/dl, vil der blive indsamlet yderligere 0,5 eller 1 enhed blod, baseret på lægelig vurdering.
ANTAL FRIVILLIGE
24 (fireogtyve) først. Da det er et sekventielt design, hvis den statistiske analyse af de første 24 frivillige ikke viser biosimilaritet, vil 12 yderligere frivillige blive inkluderet op til i alt 36 (seksogtredive) frivillige.
STUDIETS VARIGHED
3 måneder
Udvælgelses- og ansættelsesperiode: 2 (to) måneder
TID, STUDIET VIL TAGE
Besøg I: Udvælgelse af frivillige, indhentning af informerede samtykker, udførelse af baseline-tests.
Besøg II, III og IV: De vil bestå af 3 indlæggelsesfaser - en til subkutan administration af testformulering nummer 1 (T1), en anden til subkutan administration af testformulering nummer 2 (T2) og en tredje til subkutan administration af Referenceformulering (R), med en udvaskningsperiode på ikke mindre end 28 dage mellem faserne.
Prøveudtagningstider for erythropoietin-kvantificering i hver fase, udført af Biosidus SA, vil være: præ-dosis og 1, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 24, 48, 72, 96 og 120 timer efter dosis.
Telefonisk kontakt: Principal Investigator eller sundhedspersonalet udpeget af Principal Investigator vil kontakte den frivillige telefonisk efter den frivilliges udskrivning indtil sidste (120 - timers) ambulante indsamling for at spørge om tolerance over for medicinering og tilstedeværelse af bivirkninger.
Blodprøver vil blive indsamlet til tælling af røde blodlegemer, Hb og retikulocytter ved hjælp af flowcytometri udført af Biosidus SA, som en erythropoietin surrogat farmakodynamisk markør på følgende tidspunkter: præ-dosis (0 timer), 24, 48, 72, 96 , 120 og 240 timer.
En anden blodprøve vil blive indsamlet for røde blodlegemer og Hb-tal efter 504 timer (21 dage efter dosis), 7 dage før start af næste behandlingscyklus, for at afgøre, om den frivillige opfylder et af inklusionskriterierne for den næste fase, dvs. ikke overstiger 18 g/dl Hg.
DOSIS / RUTE / REGI / AF UNDERSØGELSESPRODUKTERNE
Enkelt 40.000 UI dosis af epoetin alfa. Følgende formuleringer vil blive vurderet efter administration af 1 subkutan injektion på armen:
- Erypo ® 40.000 UI, væske uden albumin, fyldt sprøjte, produceret af Janssen - Cilag GmbH (referenceformulering, "R")
- Hemax® 40.000 UI, lyofiliseret med albumin, hætteglas, produceret af Biosidus SA (testformulering nummer 1, "T1")
- Hemax® PFS 40.000 UI, væske uden albumin, fyldt sprøjte, produceret af Biosidus SA (testformulering nummer 2, "T2")
Der vil være 6 tilfældigt tildelte sekvenser:
- R - T1 - T2
- R - T2 - T1
- T1 - R - T2
- T1 - T2 - R
- T2 - R - T1
- T2 - T1 - R
SAMMENLIGNINGSMIDDEL
Erypo ® 40.000 UI, væske uden albumin, fyldt sprøjte, produceret af Janssen - Cilag GmbH (referenceformulering, "R")
SAMMENLIGNENDE FARMAKOKINETISK OG FARMAKODYNAMISK VURDERING MELLEM FORMULERNE
Baseret på resultaterne af erythropoietinserumkoncentrationen, ved de forskellige prøveudtagningstider, vil følgende variable blive beregnet:
- AUC0 - 120 timer: Areal under serumkoncentrationen - tidskurve 0 - 120 timer.
- AUC0 - ∞: Areal under serumkoncentrationen - tidskurve fra tidspunkt 0 ekstrapoleret til uendelig (∞).
- Cmax: Maksimal serumkoncentration af erythropoietin.
- Cmin: Minimum serumkoncentration af erythropoietin.
- Tmax: Tid til maksimal serumkoncentration af erythropoietin.
Forskellen mellem Tmax-tider i hver testformulering og referenceformuleringen vil blive vurderet, og eliminationshastighedskonstanten og halveringstid for lægemidlet i kroppen vil blive beregnet.
De gennemsnitlige resultater for hver formulering vil blive præsenteret, samt hver frivilligs individuelle resultater.
STATISTISK ANALYSE
BEREGNING AF PRØVESTØRRELSE:
Størrelsen af prøven (n:24) blev fastlagt baseret på litteraturdata og information fra absolutte og relative biotilgængelighedsundersøgelser udført med lægemidlet tidligere af Biosidus SA. Da det er et sekventielt design, hvis den statistiske analyse af de første 24 frivillige ikke viser biosimilaritet, vil 12 yderligere frivillige blive inkluderet op til i alt 36 (seksogtredive) frivillige.
ANALYSEPLAN
SAMMENLIGNENDE FARMAKOKINETISK ANALYSE MELLEM FORMULERINGER
- AUCT / AUCR: Kvotient mellem arealet under kurven for TEST-formuleringen og arealet under REFERENCENS kurve. For log-transformationen bør 90 % konfidensintervallet for AUC-forholdet (for AUC0 - 120 timer og AUC0 - ∞) være inden for området 0,80 - 1,25.
- CmaxT / CmaxR: Kvotient mellem Cmax for testformuleringen og Cmax for referencen. For log-transformationen bør 90 % konfidensintervallet for Cmax-forholdet være inden for intervallet 0,80 - 1,25.
SAMMENLIGNENDE FARMAKODYNAMISK ANALYSE MELLEM FORMULERNE
- Maksimalt antal retikulocytterT / Maksimalt antal retikulocytterR: Kvotient mellem det maksimale antal retikulocytter i testformuleringen og det maksimale antal retikulocytter i referencen.
Ved hjælp af ANOVA vil de mulige forskelle mellem forsøgspersoner, behandlinger og perioder blive analyseret.
Outliers: For at bestemme mulige outliers vil en selektiv - statistisk metode blive anvendt.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
INKLUSIONSKRITERIER:
- Forsøgspersoner af begge køn i alderen 21 - 55 år.
- Baseline Hb-niveauer mellem 11 og 14 hos kvinder og mellem 12 og 15 g/dl hos mænd.
- Body Mass Index (BMI) mellem 19 og 27 kg/m2.
- Frivillige, hvis yderligere test (EKG, blod og urin), udført før deres inklusion, er inden for de normale grænser og/eller uden klinisk betydning baseret på investigatorens vurdering. Kvinder i den fødedygtige alder bør have en negativ graviditetstest og bruge en sikker præventionsmetode under undersøgelsen (UID eller en tilsvarende effektiv metode).
- Personer med systolisk blodtryk højere end 100 mm Hg og lavere end 139 mm Hg, diastolisk blodtryk højere end 70 mm Hg og lavere end 89 mm H, hjertefrekvens højere end 50 og lavere end 90 hjerteslag pr. minut efter 5 minutter i siddende stilling og derefter i stående stilling (ekstremværdier inkluderet).
- Frivillige, der er godt indstillet på undersøgelsen og har underskrevet det godkendte informerede samtykke inden undersøgelsens begyndelse.
EXKLUSIONSKRITERIER:
- Anamnese med klinisk signifikante allergier (undtagen ubehandlede asymptomatiske sæsonbestemte allergier).
- Fald på mere end 20 mm Hg i systolisk blodtryk eller mere end 10 mm Hg i diastolisk blodtryk inden for de første 3 minutter efter ændringen i kropsposition.
- Frivillige, der tager eller har taget anden medicin (receptpligtig eller håndkøb) inden for to uger før undersøgelsen.
- Frivillige med en historie med autoimmune sygdomme.
- Organiske CNS, psykologiske eller psykiatriske lidelser: epilepsi, manisk - depressive tendenser, alvorlige depressive episoder, søvnløshed, ændringer i personligheden.
- Aktive infektioner.
- At have modtaget levende eller dræbt virus- eller bakterievacciner inden for en måned før inklusion.
- Allergisk over for epoetin alfa eller beslægtede stoffer, over for humant albumin eller nogen af indholdsstofferne i formuleringerne.
- Tidligere eksponering for rekombinant epoetin.
- Aktiv ryger (mere end 10 cigaretter/dag).
- Aktuel klinisk evidens for alvorlige fordøjelsesforstyrrelser.
- Aktuelle kliniske beviser for nyresygdomme.
- Aktuelt bevis på leversygdomme.
- Aktuelle kliniske tegn på luftvejs- eller hjertesygdomme.
- Diabetes mellitus, skjoldbruskkirtel dysfunktion eller andre endokrine lidelser.
- Bevis på aktiv gastroduodenal sygdom.
- Anamnese med perifere trombotiske hændelser.
- En underliggende neurologisk lidelse.
- Aktuel tilstedeværelse af en ondartet sygdom.
- Historie om stof- eller alkoholmisbrug eller afhængighed inden for de seneste tre år.
- Anamnese med stof- eller alkoholmisbrug inden for de seneste to år.
- Deltagelse i et klinisk studie inden for de seneste tre måneder.
- En forsøgsperson, der donerede eller mistede blod inden for tre måneder før begyndelsen af undersøgelsen, eller som har til hensigt at donere blod inden for tre måneder efter afslutningen af undersøgelsen.
- Drikker stor te, kakao, mate, kaffe og/eller koffeinholdige drikke (> 5 kopper/dag) eller alkohol (> 50 ml/dag).
- Elektrokardiogram abnormiteter.
- Positiv serologisk testning af HIV, hepatitis B eller hepatitis C.
- Unormale kliniske laboratorieresultater (betragtes som klinisk signifikante af lægen).
- Frivillige, der har modtaget oralt jerntilskud inden for den sidste måned.
- Hvis Hb overstiger 18 g/dl på 504 - timers kontrol før hver behandlingsfase, bekræftet ved gentagelse af analysen.
- Kvinder, der ikke bruger en effektiv præventionsmetode (spiral, kondom).
- Graviditet og amning.
- Usamarbejdsvillig frivillig.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Andet
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Crossover opgave
- Maskning: Enkelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Hemax® PFS 40.000 UI
Epoetin Alfa 40000 UNT/ML subkutan enkeltdosis
|
40.000 UI subkutan enkeltdosis
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: Hemax® 40.000 UI
Epoetin Alfa 40000 UNT/ML subkutan enkeltdosis
|
40.000 UI subkutan enkeltdosis
Andre navne:
|
|
Aktiv komparator: Erypo ® 40.000 UI
Epoetin Alfa 40000 UNT/ML subkutan enkeltdosis
|
40.000 UI subkutan enkeltdosis
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
AUC0-t
Tidsramme: 120 timer
|
AUC0-t: Areal under serumkoncentrationskurven fra tidspunkt 0 til tidspunkt t (i dette tilfælde 120 timer).
|
120 timer
|
|
AUC0-∞
Tidsramme: 120 timer
|
AUC0-∞: Areal under serumkoncentrationskurven som følge af ekstrapolering fra tidspunkt 0 til tidspunkt ∞.
|
120 timer
|
|
Cmax
Tidsramme: 120 timer
|
Cmax: maksimal serumkoncentration af epoetin alfa.
|
120 timer
|
|
Tmax
Tidsramme: 120 timer
|
Tmax: tid til den maksimale serumkoncentration af epoetin alfa
|
120 timer
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Retikulocytrespons: Cmax
Tidsramme: 120 timer
|
Retikulocyttal ved flowcytometri, som en surrogatmarkør for erythropoietins farmakodynamik.
Maksimal retikulocytkoncentration opnået.
|
120 timer
|
|
Retikulocytrespons: AUC 0-120 timer
Tidsramme: 120 timer
|
120 timer
|
|
|
ADA'er
Tidsramme: 120 timer
|
Antal patienter med antistof-antistoffer efter 3 måneder.
Anti-erythropoietin antistoffer screening blev udført ved hjælp af immunpræcipitation på prøven indsamlet før den første dosis af den første fase af forsøget og på 504-timers prøven af den tredje fase
|
120 timer
|
|
Uønskede hændelser
Tidsramme: 120 timer
|
Antal deltagere med behandlingsrelaterede bivirkninger som vurderet af CTCAE v4.0
|
120 timer
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- HMX.1.003
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .