Farmacokinetische/farmacodynamische studie van 3 subcutane formuleringen van epoëtine alfa met enkelvoudige dosis bij gezonde vrijwilligers
Farmacokinetische/farmacodynamische studie van 3 formuleringen van epoëtine alfa in enkelvoudige subcutane doses toegediend aan gezonde vrijwilligers
SPONSOR Biosidus S.A.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
TITEL
Farmacokinetische/farmacodynamische studie van 3 formuleringen van epoëtine alfa in enkelvoudige subcutane doses toegediend aan gezonde vrijwilligers
SPONSOR
Biosidus S.A.
HOOFDONDERZOEKER
Guillermo Di Girolamo, M.D., nationale vergunning nr. 56857, gevestigd te Congreso 3137 (Calle 75), San Andrés (1651), telefoon/fax: 4753 - 8211, e-mail: gdigirolamo@arnet.com.ar
CO-ONDERZOEKERS
Guillermo Alberto Keller, M.D., nationaal licentienummer 106.860, gevestigd te Murgiondo 376, CABA. Mobiele telefoon: 1563615376 - e-mail: drguillermokeller@yahoo.com.ar
Paola Czerniuk, M.D., National License No. 84280, gevestigd te Paraguay 3559, Piso 6, Dto A, CABA. Mobiele telefoon 1550189563, e-mail: pczerniuk@intramed.net.ar SITE Centro de Medicina Integral S.R.L. - Adres: Avenida Belgrano 1844, CABA (C1094) - Telefoon: (011) 4383 - 5145
LABORATORIUM
Laboratorio de Calidad de Biosidus SA - Constitución 4234 (C1254ABX) Buenos Aires, Argentinië - Tel. 4909 8000 - Fax 4909 8055
DOELSTELLINGEN
Primair: Ter vergelijking van het farmacokinetische en farmacodynamische gedrag van drie formuleringen van epoëtine alfa na subcutane toediening van 40.000 IE:
- Erypo ® 40.000 UI, vloeistof zonder albumine, voorgevulde spuit, geproduceerd door Janssen - Cilag GmbH (referentieformulering, "R")
- Hemax® 40.000 UI, gelyofiliseerd met albumine, injectieflacon, geproduceerd door Biosidus SA (testformulering nummer 1, "T1")
- Hemax® PFS 40.000 UI, vloeistof zonder albumine, voorgevulde spuit, geproduceerd door Biosidus SA (testformulering nummer 2, "T2")
Secundair: om de farmacologische werking te beoordelen, door kwantificering van bloedreticulocyten op verschillende tijdstippen als een surrogaat farmacodynamische marker. Beoordeling van bijwerkingen en tolerantie.
PROEF ONTWERP
Open, gerandomiseerd, 3-armig, cross-over, sequentieel en gebalanceerd
BEËINDIGINGSREGELING
De sponsor en de onderzoekers kunnen onafhankelijk van elkaar de studie op elk moment stopzetten als er slechts een mogelijkheid is of in het geval van het optreden van een ernstige bijwerking of situatie die de gezondheid van de vrijwilliger zou kunnen aantasten. Als het Hb hoger is dan 18 g/dl, bevestigd door herhaling van de analyse bij de controle vóór de dosis in elke fase, wordt de vrijwilliger uitgesloten en wordt 1 eenheid bloed afgenomen. Als deze na de ingreep nog steeds boven de 18 g/dl is, wordt op basis van medisch oordeel opnieuw 0,5 of 1 eenheid bloed afgenomen.
AANTAL VRIJWILLIGERS
24 (vierentwintig) in het begin. Aangezien het een sequentiële opzet is, zullen, als de statistische analyse van de eerste 24 vrijwilligers geen biosimilariteit laat zien, 12 extra vrijwilligers worden opgenomen tot een totaal van 36 (zesendertig) vrijwilligers.
DUUR VAN DE STUDIE
3 maanden
Selectie- en wervingsperiode: 2 (twee) maanden
TIJD DIE DE STUDIE ZAL NEMEN
Bezoek I: Vrijwilligers selecteren, geïnformeerde toestemming verkrijgen, baselinetests uitvoeren.
Bezoeken II, III en IV: Ze zullen bestaan uit 3 ziekenhuisopnamefasen - een voor subcutane toediening van testformulering nummer 1 (T1), een andere voor subcutane toediening van testformulering nummer 2 (T2) en een derde voor subcutane toediening van testformulering nummer 2 (T2). Referentieformulering (R), met een uitwasperiode van niet minder dan 28 dagen tussen de fasen.
Bemonsteringstijden voor kwantificatie van erytropoëtine in elke fase, uitgevoerd door Biosidus SA, zijn: pre-dosering en 1, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 24, 48, 72, 96 en 120 uur na de dosis.
Telefonisch contact: De hoofdonderzoeker of het door de hoofdonderzoeker aangestelde zorgpersoneel neemt na het ontslag van de vrijwilliger tot de laatste (120 uur) poliklinische ophaling telefonisch contact op met de vrijwilliger om te vragen naar de tolerantie voor de medicatie en de aanwezigheid van bijwerkingen.
Er zullen bloedmonsters worden genomen voor het tellen van rode bloedcellen, Hb en reticulocyten met behulp van flowcytometrie uitgevoerd door Biosidus SA, als een farmacodynamische surrogaatmarker voor erytropoëtine op de volgende tijdstippen: vóór de dosis (0 uur), 24, 48, 72, 96 , 120 en 240 uur.
Na 504 uur (21 dagen na de dosis), 7 dagen voor het begin van de volgende behandelingscyclus, zal er opnieuw bloed worden afgenomen voor het aantal rode bloedcellen en het Hb, om te bepalen of de vrijwilliger voldoet aan een van de inclusiecriteria voor de volgende behandeling. fase, d.w.z. niet meer dan 18 g/dl Hg.
DOSERING / ROUTE / REGIME / VAN DE ONDERZOEKSPRODUCTEN
Eenmalige dosis van 40.000 IE epoëtine alfa. De volgende formuleringen worden beoordeeld na toediening van 1 subcutane injectie op de arm:
- Erypo ® 40.000 UI, vloeistof zonder albumine, voorgevulde spuit, geproduceerd door Janssen - Cilag GmbH (referentieformulering, "R")
- Hemax® 40.000 UI, gelyofiliseerd met albumine, injectieflacon, geproduceerd door Biosidus SA (testformulering nummer 1, "T1")
- Hemax® PFS 40.000 UI, vloeistof zonder albumine, voorgevulde spuit, geproduceerd door Biosidus SA (testformulering nummer 2, "T2")
Er zullen 6 willekeurig toegewezen sequenties zijn:
- R - T1 - T2
- R - T2 - T1
- T1 - R - T2
- T1 - T2 - R
- T2 - R - T1
- T2 - T1 - R
VERGELIJKING DRUG
Erypo ® 40.000 UI, vloeistof zonder albumine, voorgevulde spuit, geproduceerd door Janssen - Cilag GmbH (referentieformulering, "R")
VERGELIJKENDE FARMACOKINETISCHE EN FARMACODYNAMISCHE BEOORDELING TUSSEN DE FORMULERINGEN
Op basis van de resultaten van de erytropoëtineserumconcentratie worden op de verschillende bemonsteringsmomenten de volgende variabelen berekend:
- AUC0 - 120u: Oppervlakte onder de serumconcentratie - tijdcurve 0 - 120u.
- AUC0 - ∞: oppervlakte onder de serumconcentratie - tijdcurve van tijd 0 geëxtrapoleerd naar oneindig (∞).
- Cmax: maximale serumconcentratie van erytropoëtine.
- Cmin: minimale serumconcentratie van erytropoëtine.
- Tmax: tijd tot maximale serumconcentratie van erytropoëtine.
Het verschil tussen Tmax-tijden in elke testformulering en de referentieformulering zal worden beoordeeld, en de eliminatiesnelheidsconstante en halfwaardetijd van het geneesmiddel in het lichaam zullen worden berekend.
De gemiddelde resultaten voor elke formulering zullen worden gepresenteerd, evenals de individuele resultaten van elke vrijwilliger.
STATISTISCHE ANALYSE
BEREKENING VAN DE STEEKPROEFGROOTTE:
De grootte van het monster (n:24) werd vastgesteld op basis van literatuurgegevens en informatie van absolute en relatieve biologische beschikbaarheidsonderzoeken die eerder met het geneesmiddel zijn uitgevoerd door Biosidus SA. Aangezien het een sequentiële opzet is, zullen, als de statistische analyse van de eerste 24 vrijwilligers geen biosimilariteit laat zien, 12 extra vrijwilligers worden opgenomen tot een totaal van 36 (zesendertig) vrijwilligers.
ANALYSE PLAN
VERGELIJKENDE FARMACOKINETISCHE ANALYSE TUSSEN FORMULERINGEN
- AUCT / AUCR: Quotiënt tussen de oppervlakte onder de kromme van de TEST-formulering en de oppervlakte onder de kromme van de REFERENTIE. Voor de logtransformatie moet het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de AUC-ratio (voor AUC0 - 120 uur en AUC0 - ∞) binnen het bereik van 0,80 - 1,25 liggen.
- CmaxT / CmaxR: quotiënt tussen de Cmax van de testformulering en de Cmax van de referentie. Voor de logtransformatie moet het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de Cmax-ratio binnen het bereik van 0,80 - 1,25 liggen.
VERGELIJKENDE FARMACODYNAMISCHE ANALYSE TUSSEN DE FORMULERINGEN
- Maximaal aantal reticulocytenT / Maximaal aantal reticulocytenR: quotiënt tussen het maximale aantal reticulocyten in de testformulering en het maximale aantal reticulocyten in de referentie.
Met behulp van ANOVA worden de mogelijke verschillen tussen proefpersonen, behandelingen en periodes geanalyseerd.
Outliers: Om mogelijke outliers te bepalen wordt een selectieve - statistische methode toegepast.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
INSLUITINGSCRITERIA:
- Onderwerpen van beide geslachten van 21 - 55 jaar oud.
- Baseline Hb-waarden tussen 11 en 14 bij vrouwen en tussen 12 en 15 g/dl bij mannen.
- Body Mass Index (BMI) tussen 19 en 27 kg/m2.
- Vrijwilligers van wie aanvullende tests (ECG, bloed en urine), uitgevoerd vóór hun opname, binnen de normale limieten vallen en/of geen klinische betekenis hebben op basis van het oordeel van de onderzoeker. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest hebben en een veilige anticonceptiemethode gebruiken tijdens het onderzoek (UID of een vergelijkbare effectieve methode).
- Onderwerpen met systolische bloeddruk hoger dan 100 mm Hg en lager dan 139 mm Hg, diastolische bloeddruk hoger dan 70 mm Hg en lager dan 89 mm H, hartslag hoger dan 50 en lager dan 90 hartslagen per minuut na 5 minuten in zittende positie en dan in staande positie (extreme waarden inbegrepen).
- Vrijwilligers die het onderzoek goed gezind zijn en de goedgekeurde geïnformeerde toestemming hebben ondertekend vóór aanvang van het onderzoek.
UITSLUITINGSCRITERIA:
- Geschiedenis van klinisch significante allergieën (behalve onbehandelde asymptomatische seizoensgebonden allergieën).
- Daling van meer dan 20 mm Hg van de systolische bloeddruk of meer dan 10 mm Hg van de diastolische bloeddruk binnen de eerste 3 minuten na de verandering van lichaamshouding.
- Vrijwilligers die binnen twee weken voor het onderzoek andere drugs (op recept of zonder recept) gebruiken of hebben gebruikt.
- Vrijwilligers met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten.
- Organische CZS, psychische of psychiatrische stoornissen: epilepsie, manisch-depressieve neigingen, ernstige depressieve episodes, slapeloosheid, persoonlijkheidsveranderingen.
- Actieve infecties.
- Binnen een maand vóór opname levende of dode virus- of bacterievaccins hebben gekregen.
- Allergisch voor epoëtine alfa of verwante stoffen, voor humaan albumine of voor een van de bestanddelen van de formuleringen.
- Eerdere blootstelling aan recombinant epoëtine.
- Actieve roker (meer dan 10 sigaretten/dag).
- Huidig klinisch bewijs van ernstige spijsverteringsstoornissen.
- Huidig klinisch bewijs van nierziekten.
- Actueel bewijs van leveraandoeningen.
- Huidig klinisch bewijs van ademhalings- of hartaandoeningen.
- Diabetes mellitus, schildklierdisfunctie of andere endocriene stoornissen.
- Bewijs van actieve gastroduodenale ziekte.
- Geschiedenis van perifere trombotische gebeurtenissen.
- Een onderliggende neurologische aandoening.
- Huidige aanwezigheid van een kwaadaardige ziekte.
- Geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik of -verslaving in de afgelopen drie jaar.
- Geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik in de afgelopen twee jaar.
- Deelname aan een klinische studie in de afgelopen drie maanden.
- Een proefpersoon die binnen drie maanden voor het begin van het onderzoek bloed heeft gedoneerd of verloren, of die van plan is binnen drie maanden na het einde van het onderzoek bloed te doneren.
- Zware drinker van thee, cacao, maté, koffie en/of cafeïnehoudende dranken (> 5 kopjes/dag) of alcohol (> 50 ml/dag).
- Afwijkingen van het elektrocardiogram.
- Positieve hiv-, hepatitis B- of hepatitis C-serologische test.
- Abnormale klinische laboratoriumresultaten (door de arts als klinisch significant beschouwd).
- Vrijwilligers die de afgelopen maand orale ijzersupplementen hebben gekregen.
- Als Hb 18 g/dl overschrijdt op de 504-uurs controle voor elke behandelingsfase, bevestigd door herhaling van de analyse.
- Vrouwen die geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken (spiraaltje, condoom).
- Zwangerschap en borstvoeding.
- Onwillige vrijwilliger.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Ander
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Crossover-opdracht
- Masker: Enkel
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Hemax® PFS 40.000 IE
Epoetin Alfa 40000 UNT/ML subcutane enkelvoudige dosis
|
40.000 UI subcutane enkelvoudige dosis
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Hemax® 40.000 IE
Epoetin Alfa 40000 UNT/ML subcutane enkelvoudige dosis
|
40.000 UI subcutane enkelvoudige dosis
Andere namen:
|
|
Actieve vergelijker: Erypo® 40.000 UI
Epoetin Alfa 40000 UNT/ML subcutane enkelvoudige dosis
|
40.000 UI subcutane enkelvoudige dosis
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
AUC0-t
Tijdsspanne: 120 uur
|
AUC0-t: oppervlakte onder de serumconcentratiecurve van tijd 0 tot tijd t (in dit geval 120 uur).
|
120 uur
|
|
AUC0-∞
Tijdsspanne: 120 uur
|
AUC0-∞: oppervlakte onder de serumconcentratiecurve als gevolg van extrapolatie van tijd 0 naar tijd ∞.
|
120 uur
|
|
Cmax
Tijdsspanne: 120 uur
|
Cmax: maximale serumconcentratie van epoëtine alfa.
|
120 uur
|
|
Tmax
Tijdsspanne: 120 uur
|
Tmax: tijd tot de maximale serumconcentratie van epoëtine alfa
|
120 uur
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Reticulocytenrespons: Cmax
Tijdsspanne: 120 uur
|
Reticulocytentelling door flowcytometrie, als een surrogaatmarker van de farmacodynamiek van erytropoëtine.
Maximale reticulocytenconcentratie bereikt.
|
120 uur
|
|
Reticulocytenrespons: AUC 0-120 uur
Tijdsspanne: 120 uur
|
120 uur
|
|
|
ADA's
Tijdsspanne: 120 uur
|
Aantal patiënten met antistoffen tegen het geneesmiddel na 3 maanden.
Anti-erytropoëtine-antilichamen werden gescreend met behulp van immunoprecipitatie op het monster dat was verzameld voorafgaand aan de eerste dosis van de eerste fase van het onderzoek en op het 504 uur durende monster van de derde fase
|
120 uur
|
|
Bijwerkingen
Tijdsspanne: 120 uur
|
Aantal deelnemers met behandelingsgerelateerde bijwerkingen zoals beoordeeld door CTCAE v4.0
|
120 uur
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- HMX.1.003
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .