NAFLD mezi pacienty s diabetem 2. typu a CKD

ÚVOD

Nealkoholické ztučnění jater (NAFLD) je nejčastější příčinou chronického onemocnění jater ve vyspělých zemích, které postihuje přibližně 30 % běžné dospělé populace. Onemocnění je definováno zvýšenou akumulací tuku v jaterních buňkách (>5 %), která není způsobena nadměrným příjmem alkoholu (prahová hodnota 20 g denně pro ženy a 30 g denně pro muže), autoimunitou, léky nebo virovou hepatitidou . Histologické spektrum NAFLD sahá od prosté steatózy po nealkoholickou steatohepatitidu (NASH). Jednoduchá steatóza definovaná jako steatóza bez poškození hepatocytů ve formě balónku a NASH definovaná jako přítomnost jaterní steatózy a zánětu s balónkovými hepatocyty s nebo bez fibrózy. Stupeň fibrózy je důležitým prognostickým faktorem a souvisí s jaterními komplikacemi a mortalitou.

Diabetes je jednou z nejdůležitějších příčin konečného stádia renálního onemocnění (ESRD). Kromě toho má více než 25 % pacientů se středně těžkou až těžkou chronickou chorobou ledvin (CKD) prediabetické charakteristiky, jako je porucha glukózové tolerance nebo porucha glykémie nalačno. NAFLD představuje důležitý patogenní faktor ve vývoji diabetu 2. typu a je spojen se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění, inzulinové rezistence a nadváhy.

Předchozí studie pacientů s CKD s/bez diabetu prokázaly, s méně citlivými ultrazvukovými metodami, než jaké plánujeme použít v tomto projektu, vysokou prevalenci NAFLD. Kromě toho přítomnost NAFLD i CKD pravděpodobně zvyšuje riziko kardiovaskulárních onemocnění a úmrtnosti, zejména u pacientů s nadváhou. NAFLD je přítomna u diabetických i nediabetických pacientů s ESRD. Koexistence CKD, NAFLD a glukomabolických poruch, včetně diabetu, je výzkumným tématem, na které se stále více zaměřuje. Komorbidity u CKD, jako je porucha citlivosti na inzulín, diabetes, porucha metabolismu kalcium-fosfátu, hypertenze a hypertriglyceridémie, představují rizikové faktory pro NAFLD. Bohužel se ukázalo, že několik způsobů léčby CKD, včetně transplantace ledvin, zhoršuje metabolismus lipidů a zvyšuje rezistenci na inzulín, zejména v játrech. Důležité je, že se ukázalo, že změny životního stylu a léčebné modality mají pouze malý vliv na snížení prevalence těchto poruch u pacientů s CKD.

U pacientů s NAFLD, ať už v důsledku metabolického stresu (obezita) nebo toxických látek (imunosupresivní léčba), se poškození jater a vliv na inzulínovou rezistenci odráží v charakteristických modifikacích metabolitů a lipidů v jaterní tkáni a také v cirkulující krvi, která může pomoci identifikovat a interpretovat patogenezi poškození jater v podmínkách CKD. Jedna nedávná hypotéza o spojení poškození jater a CKD zahrnuje změnu střevní mikroflóry v důsledku zhoršené funkce ledvin, což vede k prosáknutí střeva s poškozením střevní a krevní bariéry. To přenáší metabolity střevní mikroflóry do krve, což vede k molekulárnímu vzoru spojenému s patogeny, který se odráží ve změnách lipidomického a metabolomického profilu v krvi. Takové změny byly u jiných stavů spojeny s inzulínovou rezistencí a byly spojeny s poškozením jater vedoucím k NAFLD a později potenciálně fibróze.

K dispozici je velmi málo informací o metabolismu žlučových kyselin při rozvoji NAFLD u pacientů s CKD s diabetem 2. typu. Rizikové faktory pro NAFLD u pacientů s CKD byly zkoumány pouze v malých studiích s často neadekvátními metodami. Žádné studie nezkoumaly vliv obsahu tukových lipidů měřeného MR spektroskopií u pacientů s diabetem 2. typu a CKD stadia 3-5. Jsou zapotřebí nové terapeutické strategie pro diagnostiku a management NAFLD u pacientů s CKD s diabetem a existují důležité výzvy v objasnění etologie, patogeneze a prevalence NAFLD u pacientů s CKD. Tento projekt tak přinese nové poznatky skupině pacienti s vysokou morbiditou a zvýšeným rizikem mortality – poznatky, které mohou poskytnout nová vodítka pro prevenci a léčbu NAFLD.

Cíle

Primárním cílem tohoto projektu je studovat souvislost mezi funkcí ledvin a prevalencí NAFLD a souvislostí s diabetem 2. typu.

Sekundárními cíli je dále prozkoumat potenciální souvislosti mezi NAFLD u pacientů s CKD s diabetem 2. typu a glukózovými profily, metabolomickými a lipidomickými profily, střevními peptidy a metabolismem žlučových kyselin.

METODY

Design studie a populace

Jedná se o průřezovou kohortovou studii zahrnující 54 pacientů s diabetem 2. typu s normální funkcí ledvin a 54 pacientů s diabetem 2. typu a CKD stadia 3-5 (nedialyzovaných).

Pacienti se budou rekrutovat z venkovní kliniky endokrinologie nebo nefrologie v Rigshospitalet, Herlev Hospital, Steno Diabetes Center Copenhagen a Gentofte Hospital.

Zkoušky

Projekt zahrnuje následující metody.

Magnetická rezonanční (MR) spektroskopie Fibroscan a klinický index Vzorky krve Duální rentgenový absorpční sken Kontinuální monitorování glukózy Klinické vyšetření

Data a statistická analýza

Nulová hypotéza je, že neexistuje žádný rozdíl v relativním signálu jaterních lipidů měřeném MR spektroskopií mezi pacienty s diabetem 2. typu s CKD stadiem 3-5 a pacienty s diabetem 2. typu a normální funkcí ledvin.

Alternativní hypotézou je, že mezi diabetiky 2. typu s CKD stadiem 3-5 a pacienty s diabetem 2. typu a normální funkcí ledvin je rozdíl 30 % v jaterním lipidovém signálu. V literatuře je obsah relativního signálu jaterního tuku u pacientů s diabetem 2. typu a CKD 3-5 asi 60 % au pacientů s diabetem 2. typu s normální funkcí asi 30 %. Při oboustranném t-testu s α=0,05 a síle 80 % je potřeba velikost vzorku 98 pacientů v paralelním uspořádání k prokázání rozdílu v relativním signálu jaterního tuku mezi pacienty s diabetem 2. typu s CKD 3 a 5 a pacienti s diabetem 2. typu s normální funkcí ledvin 30 %. Celkem je plánováno vyšetření 108 pacientů, včetně 10 pacientů navíc.

Po dokončení studie a dokončení dat jsou výsledky analyzovány podle primárních a sekundárních cílových bodů. Výsledky jsou uvedeny jako průměrné hodnoty s intervalem spolehlivosti nebo mediánem a rozsahem. Data jsou analyzována pomocí parametrických (normálně distribuovaná data) nebo neparametrických statistik (nenormálně distribuovaných dat). 95% interval spolehlivosti je akceptován jako statisticky významný (p < 0,05).

Všechny údaje budou pseudoanonymizovány.