NAFLD bij patiënten met diabetes type 2 en CKD

INVOERING

Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) is de meest voorkomende oorzaak van chronische leverziekte in ontwikkelde landen en treft ongeveer 30% van de algemene volwassen bevolking. De ziekte wordt gedefinieerd door een verhoogde vetophoping in de levercellen (>5%), niet veroorzaakt door overmatig alcoholgebruik (een drempel van 20 g per dag voor vrouwen en 30 g per dag voor mannen), auto-immuniteit, drugs of virale hepatitis . Het histologische spectrum van NAFLD varieert van eenvoudige steatose tot niet-alcoholische steatohepatitis (NASH). Eenvoudige steatose gedefinieerd als steatose zonder letsel van de hepatocyten in de vorm van ballonvorming en NASH gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatische steatose en ontsteking met opgeblazen hepatocyten met of zonder fibrose. De mate van fibrose is een belangrijke prognostische factor en houdt verband met levergerelateerde complicaties en mortaliteit.

Diabetes is de belangrijkste oorzaak van nierziekte in het eindstadium (ESRD). Bovendien heeft meer dan 25% van de patiënten met matige tot ernstige chronische nierziekte (CKD) prediabetische kenmerken zoals verminderde glucosetolerantie of verminderde nuchtere glucose. NAFLD vertegenwoordigt een belangrijke pathogene factor in de ontwikkeling van diabetes type 2 en wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten, insulineresistentie en overgewicht.

Eerdere studies van patiënten met CKD met/zonder diabetes toonden, met minder gevoelige ultrasone methoden dan wat we van plan zijn te gebruiken in dit project, een hoge prevalentie van NAFLD aan. Bovendien verhoogt de aanwezigheid van zowel NAFLD als CKD waarschijnlijk het risico op hart- en vaatziekten en mortaliteit, vooral bij patiënten met overgewicht. NAFLD is aanwezig bij zowel diabetische als niet-diabetische patiënten met ESRD. Het naast elkaar bestaan ​​van CKD, NAFLD en glucometabolische stoornissen, waaronder diabetes, is een onderzoeksonderwerp waar steeds meer aandacht aan wordt besteed. Comorbiditeiten bij CKD zoals verminderde insulinegevoeligheid, diabetes, verstoord calciumfosfaatmetabolisme, hypertensie en hypertriglyceridemie vormen risicofactoren voor NAFLD. Helaas is aangetoond dat verschillende behandelingen van CKD, waaronder niertransplantatie, het lipidenmetabolisme verstoren en de insulineresistentie verhogen, vooral in de lever. Belangrijk is dat is aangetoond dat veranderingen in levensstijl en medische behandelingsmodaliteiten slechts een kleine invloed hebben op het verminderen van de prevalentie van deze stoornissen bij patiënten met CKD.

Bij patiënten met NAFLD, hetzij als gevolg van metabole stress (zwaarlijvigheid) of toxische stoffen (immunosuppressieve behandeling), wordt leverbeschadiging en de impact op de insulineresistentie weerspiegeld in karakteristieke modificaties van metabolieten en lipiden in leverweefsel, evenals in circulerend bloed, die kan helpen bij het identificeren en interpreteren van de pathogenese van leverbeschadiging in de setting van CKD. Een recente hypothese voor het koppelen van leverbeschadiging en CKD betreft een verandering in de darmmicrobiota als gevolg van een verminderde nierfunctie, wat leidt tot een lekkende darm met schade aan de darm-bloedbarrière. Dit brengt metabolieten van de darmmicrobiota over naar het bloed, wat leidt tot een pathogeen-geassocieerd moleculair patroon, weerspiegeld in veranderingen in het lipidomische en metabolomische profiel in het bloed. Dergelijke veranderingen zijn bij andere aandoeningen in verband gebracht met insulineresistentie en zijn in verband gebracht met leverbeschadiging die leidt tot NAFLD en later mogelijk fibrose.

Er is zeer weinig informatie beschikbaar over het galzuurmetabolisme bij de ontwikkeling van NAFLD bij CKD-patiënten met type 2-diabetes. Risicofactoren voor NAFLD bij patiënten met CKD zijn alleen onderzocht in kleinschalige onderzoeken met vaak ontoereikende methoden. Er zijn geen studies die de impact hebben onderzocht van vetlipidengehalte gemeten door MR-spectroscopie bij patiënten met type 2-diabetes en CKD stadium 3-5. Er zijn nieuwe therapeutische strategieën nodig voor de diagnose en het beheer van NAFLD bij patiënten met CKD met diabetes en er zijn belangrijke uitdagingen bij het ophelderen van de ethologie, pathogenese en prevalentie van NAFLD bij CKD-patiënten. Dit project zal dus nieuwe kennis brengen bij een groep van patiënten met hoge morbiditeit en een verhoogd risico op mortaliteit - een kennis die nieuwe richtlijnen kan bieden voor preventie en behandeling van NAFLD.

Doelstellingen

De primaire doelstelling van dit project is het bestuderen van de associatie tussen de nierfunctie en de prevalentie van NAFLD en de associatie met diabetes type 2.

Verder zijn secundaire doelstellingen het onderzoeken van mogelijke associaties tussen NAFLD bij type 2-diabetes CKD-patiënten en glucoseprofielen, metabolomics- en lipidomicsprofielen, intestinale peptiden en het galzuurmetabolisme.

METHODEN

Onderzoeksopzet en populatie

Dit is een cross-sectionele cohortstudie met 54 patiënten met type 2-diabetes met normale nierfunctie en 54 patiënten met type 2-diabetes en CKD stadium 3-5 (niet gedialyseerd).

De patiënten zullen worden gerekruteerd uit de buitenkliniek voor endocrinologie of nefrologie in Rigshospitalet, Herlev Hospital, Steno Diabetes Center Copenhagen en Gentofte Hospital.

Examens

Het project omvat de volgende methoden.

Magnetische resonantie (MR) spectroscopie Fibroscan en klinische index Bloedmonsters Dual Energy X-ray Absorptiometrie scan Continue glucosemonitoring Klinisch onderzoek

Gegevens en statistische analyse

De nulhypothese is dat er geen verschil is in het relatieve leverlipidensignaal gemeten met MR-spectroscopie tussen type 2-diabetespatiënten met chronische nierziekte stadium 3-5 en patiënten met type 2-diabetes en een normale nierfunctie.

De alternatieve hypothese is dat er een verschil van 30% is in het leverlipidensignaal tussen type 2-diabetespatiënten met chronische nierziekte stadium 3-5 en patiënten met type 2-diabetes en een normale nierfunctie. In de literatuur is het gehalte in het relatieve levervetsignaal bij patiënten met type 2-diabetes en CKD 3-5 ongeveer 60% en bij type 2-diabetespatiënten met een normale functie ongeveer 30%. In een tweezijdige t-toets met α=0,05 en een vermogen van 80% is een steekproefomvang van 98 patiënten in een parallel ontwerp nodig om een ​​verschil aan te tonen in het relatieve levervetsignaal tussen type 2-diabetespatiënten met CKD 3 en 5 en type 2 diabetespatiënten met een normale nierfunctie van 30%. In totaal zullen 108 patiënten, waaronder 10 extra patiënten, worden onderzocht.

Na voltooiing van het onderzoek en de voltooiing van de gegevens worden de resultaten geanalyseerd volgens primaire en secundaire eindpunten. Resultaten worden gerapporteerd als gemiddelde waarden met betrouwbaarheidsinterval of mediaan en bereik. Gegevens worden geanalyseerd met parametrische (normaal verdeelde gegevens) of niet-parametrische statistieken (niet-normaal verdeelde gegevens). Een betrouwbaarheidsinterval van 95% wordt geaccepteerd als statistisch significant (p < 0,05).

Alle gegevens worden pseudo-geanonimiseerd.