NAFLD bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und CKD

EINFÜHRUNG

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist die häufigste Ursache für chronische Lebererkrankungen in Industrieländern und betrifft etwa 30 % der erwachsenen Allgemeinbevölkerung. Die Krankheit ist definiert durch eine erhöhte Fettansammlung in den Leberzellen (> 5 %), die nicht durch übermäßigen Alkoholkonsum (eine Schwelle von 20 g pro Tag für Frauen und 30 g pro Tag für Männer), Autoimmunität, Medikamente oder Virushepatitis verursacht wird . Das histologische Spektrum der NAFLD reicht von der einfachen Steatose bis zur nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH). Einfache Steatose definiert als Steatose ohne Schädigung der Hepatozyten in Form von Ballonbildung und NASH definiert als das Vorhandensein von hepatischer Steatose und Entzündung mit ballonierten Hepatozyten mit oder ohne Fibrose. Der Grad der Fibrose ist ein wichtiger prognostischer Faktor und hängt mit leberbedingten Komplikationen und Mortalität zusammen.

Diabetes ist die wichtigste Einzelursache für terminale Niereninsuffizienz (ESRD). Darüber hinaus weisen mehr als 25 % der Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Nierenerkrankung (CKD) prädiabetische Merkmale wie eine beeinträchtigte Glukosetoleranz oder eine beeinträchtigte Nüchternglukose auf. NAFLD stellt einen wichtigen pathogenen Faktor bei der Entstehung von Typ-2-Diabetes dar und ist mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Insulinresistenz und Übergewicht verbunden.

Frühere Studien an Patienten mit CKD mit/ohne Diabetes zeigten mit weniger empfindlichen Ultraschallmethoden als denen, die wir im vorliegenden Projekt verwenden wollen, eine hohe Prävalenz von NAFLD. Darüber hinaus erhöht das Vorhandensein sowohl von NAFLD als auch von CKD wahrscheinlich das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Mortalität, insbesondere bei übergewichtigen Patienten. NAFLD tritt sowohl bei diabetischen als auch bei nicht-diabetischen Patienten mit ESRD auf. Die Koexistenz von CKD, NAFLD und glukometabolischen Störungen, einschließlich Diabetes, ist ein Forschungsthema mit zunehmendem Fokus auf. Co-Morbiditäten bei CKD wie eingeschränkte Insulinsensitivität, Diabetes, gestörter Calcium-Phosphat-Stoffwechsel, Bluthochdruck und Hypertriglyzeridämie stellen Risikofaktoren für NAFLD dar. Leider hat sich gezeigt, dass mehrere Behandlungen von CNE, einschließlich Nierentransplantationen, den Fettstoffwechsel beeinträchtigen und die Insulinresistenz insbesondere in der Leber erhöhen. Wichtig ist, dass sich gezeigt hat, dass Änderungen des Lebensstils und medizinische Behandlungsmodalitäten nur einen geringen Einfluss auf die Verringerung der Prävalenz dieser Störungen bei Patienten mit CKD haben.

Bei Patienten mit NAFLD, entweder aufgrund von metabolischem Stress (Adipositas) oder toxischen Substanzen (immunsuppressive Behandlung), spiegeln sich Leberschäden und die Beeinflussung der Insulinresistenz in charakteristischen Veränderungen von Metaboliten und Lipiden im Lebergewebe sowie im zirkulierenden Blut wider kann helfen, die Pathogenese von Leberschäden im Rahmen von CNE zu identifizieren und zu interpretieren. Eine neuere Hypothese zur Verbindung von Leberschäden und CKD beinhaltet eine Veränderung der Darmmikrobiota aufgrund einer eingeschränkten Nierenfunktion, die zu einem undichten Darm mit Schädigung der Darm-Blut-Schranke führt. Dadurch werden Metaboliten der Darmmikrobiota ins Blut übertragen, was zu einem Pathogen-assoziierten molekularen Muster führt, das sich in Veränderungen des lipidomischen und metabolomischen Profils im Blut widerspiegelt. Solche Veränderungen wurden bei anderen Erkrankungen mit Insulinresistenz in Verbindung gebracht und mit Leberschäden in Verbindung gebracht, die zu NAFLD und später möglicherweise zu Fibrose führten.

Es liegen nur sehr wenige Informationen über den Gallensäurestoffwechsel bei der Entwicklung von NAFLD bei CKD-Patienten mit Typ-2-Diabetes vor. Risikofaktoren für NAFLD bei Patienten mit CKD wurden nur in kleinen Studien mit oft unzureichenden Methoden untersucht. Keine Studie hat den Einfluss des MR-spektroskopisch gemessenen Fett-Lipid-Gehalts bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und CNE-Stadium 3-5 untersucht. Neue therapeutische Strategien für die Diagnose und das Management von NAFLD bei Patienten mit CNE mit Diabetes werden benötigt und es bestehen wichtige Herausforderungen bei der Aufklärung der Ethologie, Pathogenese und Prävalenz von NAFLD bei CNE-Patienten. Daher wird dieses Projekt neue Erkenntnisse in eine Gruppe von bringen Patienten mit hoher Morbidität und einem erhöhten Mortalitätsrisiko - ein Wissen, das neue Richtlinien für die Prävention und Behandlung von NAFLD liefern könnte.

Ziele

Das primäre Ziel dieses Projekts ist es, den Zusammenhang zwischen der Nierenfunktion und der Prävalenz von NAFLD sowie den Zusammenhang mit Typ-2-Diabetes zu untersuchen.

Darüber hinaus sind sekundäre Ziele die Untersuchung potenzieller Assoziationen zwischen NAFLD bei Typ-2-Diabetes-CKD-Patienten und Glukoseprofilen, Metabolomics- und Lipidomics-Profilen, intestinalen Peptiden und dem Gallensäurestoffwechsel.

METHODEN

Studiendesign und Population

Dies ist eine Querschnitts-Kohortenstudie, an der 54 Patienten mit Typ-2-Diabetes mit normaler Nierenfunktion und 54 Patienten mit Typ-2-Diabetes und CKD-Stadium 3-5 (nicht dialysepflichtig) teilnahmen.

Die Patienten werden aus der Außenklinik für Endokrinologie oder Nephrologie im Rigshospitalet, Herlev Hospital, Steno Diabetes Center Copenhagen und Gentofte Hospital rekrutiert.

Prüfungen

Das Projekt beinhaltet folgende Methoden.

Magnetresonanz (MR)-Spektroskopie Fibroscan und klinischer Index Blutproben Dual-Energy-Röntgen-Absorptiometrie-Scan Kontinuierliche Glukoseüberwachung Klinische Untersuchung

Daten und statistische Analyse

Die Nullhypothese besagt, dass es keinen Unterschied im relativen Leberlipidsignal, gemessen durch MR-Spektroskopie, zwischen Typ-2-Diabetikern mit CKD-Stadium 3-5 und Patienten mit Typ-2-Diabetes und normaler Nierenfunktion gibt.

Die Alternativhypothese ist, dass es einen Unterschied von 30 % im Leberlipidsignal zwischen Patienten mit Typ-2-Diabetes im CKD-Stadium 3-5 und Patienten mit Typ-2-Diabetes und normaler Nierenfunktion gibt. In der Literatur liegt der Anteil des relativen Leberfettsignals bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und CKD 3-5 bei etwa 60 % und bei Typ-2-Diabetes-Patienten mit normaler Funktion bei etwa 30 %. In einem zweiseitigen t-Test mit α = 0,05 und einer Trennschärfe von 80 % ist eine Stichprobengröße von 98 Patienten in einem parallelen Design erforderlich, um einen Unterschied im relativen Leberfettsignal zwischen Typ-2-Diabetes-Patienten mit CKD 3 und 5 nachzuweisen und Typ-2-Diabetes-Patienten mit normaler Nierenfunktion von 30 %. Insgesamt sollen 108 Patienten, darunter 10 zusätzliche Patienten, untersucht werden.

Nach Abschluss der Studie und Datenvervollständigung werden die Ergebnisse nach primären und sekundären Endpunkten analysiert. Die Ergebnisse werden als Mittelwerte mit Konfidenzintervall oder Median und Spannweite angegeben. Daten werden mit parametrischer (normalverteilte Daten) oder nichtparametrischer Statistik (nicht normalverteilte Daten) analysiert. Ein Konfidenzintervall von 95 % wird als statistisch signifikant akzeptiert (p < 0,05).

Alle Daten werden pseudonymisiert.