NAFLD blant pasienter med type 2 diabetes og CKD

INTRODUKSJON

Ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) er den vanligste årsaken til kronisk leversykdom i utviklede land og rammer omtrent 30 % av den generelle voksne befolkningen. Sykdommen er definert av økt fettansamling i levercellene (>5 %), ikke forårsaket av overdreven alkoholinntak (en terskel på 20 g per dag for kvinner og 30 g per dag for menn), autoimmunitet, narkotika eller viral hepatitt . Det histologiske spekteret til NAFLD spenner fra enkel steatose til ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH). Enkel steatose definert som steatose uten skade på hepatocyttene i form av ballongdannelse og NASH definert som tilstedeværelsen av hepatisk steatose og betennelse med ballongformede hepatocytter med eller uten fibrose. Graden av fibrose er en viktig prognostisk faktor og er relatert til leverrelaterte komplikasjoner og dødelighet.

Diabetes er den viktigste enkeltårsaken til nyresykdom i sluttstadiet (ESRD). Videre har mer enn 25 % av pasientene med moderat til alvorlig kronisk nyresykdom (CKD) pre-diabetiske egenskaper som nedsatt glukosetoleranse eller nedsatt fastende glukose. NAFLD representerer en viktig patogen faktor i utviklingen av type 2-diabetes og er assosiert med økt risiko for hjerte- og karsykdommer, insulinresistens og overvekt.

Tidligere studier av pasienter med CKD med/uten diabetes viste, med mindre sensitive ultralydmetoder enn det vi planlegger å bruke i dette prosjektet, en høy forekomst av NAFLD. Videre vil tilstedeværelsen av både NAFLD og CKD sannsynligvis øke risikoen for kardiovaskulære sykdommer og dødelighet, spesielt blant overvektige pasienter. NAFLD er tilstede hos både diabetiske og ikke-diabetiske pasienter med ESRD. Sameksistensen av CKD, NAFLD og glukose-metabolske forstyrrelser, inkludert diabetes, er et forskningstema med økende fokus på. Komorbiditeter ved CKD som nedsatt insulinfølsomhet, diabetes, nedsatt kalsiumfosfatmetabolisme, hypertensjon og hypertriglyseridemi utgjør risikofaktorer for NAFLD. Dessverre har flere behandlinger av CKD, inkludert nyretransplantasjon, vist seg å svekke lipidmetabolismen og øke insulinresistens, spesielt i leveren. Viktigere er det at livsstilsendringer og medisinske behandlingsmodaliteter har vist seg å kun ha liten innvirkning på å redusere forekomsten av disse forstyrrelsene hos pasienter med CKD.

Hos pasienter med NAFLD, enten på grunn av metabolsk stress (fedme) eller giftige stoffer (immunsuppressiv behandling), gjenspeiles leverskade og påvirkning på insulinresistens i karakteristiske modifikasjoner av metabolitter og lipider i levervev, samt i sirkulerende blod, som kan bidra til å identifisere og tolke patogenesen av leverskader ved CKD. En nylig hypotese for å koble leverskade og CKD innebærer en endring i tarmmikrobiota på grunn av nedsatt nyrefunksjon, noe som fører til en lekk tarm med skade på tarm-blodbarrieren. Dette overfører tarmmikrobiotametabolitter til blodet, noe som fører til et patogenassosiert molekylært mønster, reflektert i endringer i lipidomisk og metabolomisk profil i blodet. Slike endringer har i andre tilstander vært assosiert med insulinresistens og har vært knyttet til leverskade som fører til NAFLD og senere potensielt fibrose.

Svært lite informasjon om gallesyremetabolisme i utviklingen av NAFLD hos CKD-pasienter med type 2-diabetes er tilgjengelig. Risikofaktorer for NAFLD blant pasienter med CKD er kun undersøkt i småskalastudier med ofte utilstrekkelige metoder. Ingen studier har undersøkt effekten av fettlipidinnhold målt ved MR-spektroskopi hos pasienter med type 2-diabetes og CKD stadium 3-5. Nye terapeutiske strategier for diagnostisering og håndtering av NAFLD hos pasienter med CKD med diabetes er nødvendig, og det eksisterer viktige utfordringer i å belyse etologien, patogenesen og prevalensen av NAFLD hos CKD-pasienter. Dette prosjektet vil derfor bringe ny kunnskap blant en gruppe av pasienter med høy sykelighet og økt risiko for dødelighet – en kunnskap som kan gi nye retningslinjer for forebygging og behandling av NAFLD.

Mål

Hovedmålet med dette prosjektet er å studere sammenhengen mellom nyrefunksjonen og prevalensen av NAFLD og assosiasjonen med type 2-diabetes.

Videre er sekundære mål å undersøke potensielle assosiasjoner mellom NAFLD hos type 2-diabetes CKD-pasienter og glukoseprofiler, metabolomikk- og lipidomikprofiler, intestinale peptider og gallesyremetabolismen.

METODER

Studiedesign og befolkning

Dette er en tverrsnitts kohortstudie som omfatter 54 pasienter med type 2-diabetes med normal nyrefunksjon og 54 pasienter med type 2-diabetes og CKD stadium 3-5 (ikke i dialyse).

Pasientene vil bli rekruttert fra uteklinikken for enten endokrinologi eller nefrologi ved Rigshospitalet, Herlev Hospital, Steno Diabetes Center Copenhagen og Gentofte Hospital.

Eksamener

Prosjektet innebærer følgende metoder.

Magnetisk resonans (MR) spektroskopi Fibroskanning og klinisk indeks Blodprøver Dual Energy X-ray Absorptiometriskanning Kontinuerlig glukoseovervåking Klinisk undersøkelse

Data og statistisk analyse

Nullhypotesen er at det ikke er noen forskjell i relativt leverlipidsignal målt ved MR-spektroskopi mellom type 2-diabetespasienter med CKD stadium 3-5 og pasienter med type 2-diabetes og normal nyrefunksjon.

Den alternative hypotesen er at det er en forskjell på 30 % i leverlipidsignal mellom type 2-diabetespasienter med CKD stadium 3-5 og pasienter med type 2-diabetes og normal nyrefunksjon. I litteraturen er innholdet i relativt leverfettsignal hos pasienter med type 2-diabetes og CKD 3-5 ca. 60 % og hos type 2-diabetespasienter med normal funksjon er det ca. 30 %. I en tosidig t-test med α=0,05 og kraft på 80 %, er det nødvendig med en prøvestørrelse på 98 pasienter i et parallelldesign for å demonstrere en forskjell i relativt leverfettsignal mellom type 2-diabetespasienter med CKD 3 og 5 og type 2 diabetespasienter med normal nyrefunksjon på 30 %. Totalt 108 pasienter, inkludert 10 ekstra pasienter, er planlagt undersøkt.

Etter fullføring av studien og datafullføring blir resultatene analysert i henhold til primære og sekundære endepunkter. Resultatene rapporteres som gjennomsnittsverdier med konfidensintervall eller median og rekkevidde. Data analyseres med parametrisk (normalfordelte data) eller ikke-parametrisk statistikk (ikke-normalfordelte data). Et 95 % konfidensintervall er akseptert som statistisk signifikant (p < 0,05).

Alle data vil bli pseudoanonymisert.