NAFLD tra i pazienti con diabete di tipo 2 e CKD

INTRODUZIONE

La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è la causa più comune di malattia epatica cronica nei paesi sviluppati e colpisce circa il 30% della popolazione adulta generale. La malattia è definita da un aumento dell'accumulo di grasso nelle cellule epatiche (>5%), non causato da un consumo eccessivo di alcol (una soglia di 20 g al giorno per le donne e 30 g al giorno per gli uomini), autoimmunità, droghe o epatite virale . Lo spettro istologico della NAFLD varia dalla semplice steatosi alla steatoepatite non alcolica (NASH). Steatosi semplice definita come steatosi senza lesione degli epatociti sotto forma di rigonfiamento e NASH definita come presenza di steatosi epatica e infiammazione con epatociti rigonfi con o senza fibrosi. Il grado di fibrosi è un importante fattore prognostico ed è correlato alle complicanze epatiche e alla mortalità.

Il diabete è la singola causa più importante di malattia renale allo stadio terminale (ESRD). Inoltre, oltre il 25% dei pazienti con malattia renale cronica (CKD) da moderata a grave presenta caratteristiche pre-diabetiche come ridotta tolleranza al glucosio o alterata glicemia a digiuno. La NAFLD rappresenta un importante fattore patogeno nello sviluppo del diabete di tipo 2 ed è associata ad un aumentato rischio di malattie cardiovascolari, insulino-resistenza e sovrappeso.

Precedenti studi su pazienti con CKD con/senza diabete hanno dimostrato, con metodi ultrasonici meno sensibili di quelli che intendiamo utilizzare nel presente progetto, un'alta prevalenza di NAFLD. Inoltre, è probabile che la presenza sia di NAFLD che di CKD aumenti il ​​rischio di malattie cardiovascolari e mortalità, in particolare tra i pazienti in sovrappeso. La NAFLD è presente sia nei pazienti diabetici che in quelli non diabetici con ESRD. La coesistenza di CKD, NAFLD e disturbi glico-metabolici, incluso il diabete, è un argomento di ricerca con crescente attenzione. Le comorbilità nella malattia renale cronica come la ridotta sensibilità all'insulina, il diabete, il metabolismo del fosfato di calcio alterato, l'ipertensione e l'ipertrigliceridemia costituiscono fattori di rischio per la NAFLD. Sfortunatamente, diversi trattamenti della malattia renale cronica, incluso il trapianto di rene, hanno dimostrato di compromettere il metabolismo dei lipidi e aumentare la resistenza all'insulina, specialmente nel fegato. È importante sottolineare che i cambiamenti dello stile di vita e le modalità di trattamento medico hanno dimostrato di avere solo un impatto minore sulla riduzione della prevalenza di questi disturbi nei pazienti con insufficienza renale cronica.

Nei pazienti con NAFLD, sia a causa di stress metabolico (obesità) che di sostanze tossiche (trattamento immunosoppressivo), il danno epatico e l'impatto sulla resistenza all'insulina si riflettono in modificazioni caratteristiche dei metaboliti e dei lipidi nel tessuto epatico, così come nel sangue circolante, che può aiutare a identificare e interpretare la patogenesi del danno epatico nel contesto della malattia renale cronica. Un'ipotesi recente per collegare il danno epatico e la malattia renale cronica comporta un cambiamento nel microbiota intestinale dovuto a una funzione renale compromessa, che porta a un intestino permeabile con danni alla barriera ematica intestinale. Questo trasferisce i metaboliti del microbiota intestinale nel sangue, portando a un modello molecolare associato al patogeno, che si riflette nei cambiamenti nel profilo lipidomico e metabolomico nel sangue. Tali cambiamenti sono stati associati in altre condizioni all'insulino-resistenza e sono stati collegati a danni al fegato che portano a NAFLD e successivamente potenzialmente a fibrosi.

Sono disponibili pochissime informazioni sul metabolismo degli acidi biliari nello sviluppo della NAFLD nei pazienti con CKD con diabete di tipo 2. I fattori di rischio per la NAFLD tra i pazienti con insufficienza renale cronica sono stati studiati solo in studi su piccola scala con metodi spesso inadeguati. Nessuno studio ha indagato l'impatto del contenuto di lipidi grassi misurato mediante spettroscopia RM in pazienti con diabete di tipo 2 e CKD stadio 3-5. Sono necessarie nuove strategie terapeutiche per la diagnosi e la gestione della NAFLD nei pazienti con CKD con diabete ed esistono sfide importanti nella delucidazione dell'etologia, patogenesi e prevalenza della NAFLD nei pazienti con CKD. Pertanto, questo progetto porterà nuove conoscenze tra un gruppo di pazienti con elevata morbilità e un aumentato rischio di mortalità - una conoscenza che può fornire nuove linee guida per la prevenzione e il trattamento della NAFLD.

Obiettivi

L'obiettivo primario di questo progetto è studiare l'associazione tra la funzione renale e la prevalenza di NAFLD e l'associazione con il diabete di tipo 2.

Inoltre, obiettivi secondari sono quelli di indagare le potenziali associazioni tra NAFLD nei pazienti affetti da CKD con diabete di tipo 2 e profili glicemici, profili metabolomici e lipidomici, peptidi intestinali e metabolismo degli acidi biliari.

METODI

Disegno dello studio e popolazione

Questo è uno studio di coorte trasversale che coinvolge 54 pazienti con diabete di tipo 2 con funzionalità renale normale e 54 pazienti con diabete di tipo 2 e CKD stadio 3-5 (non in dialisi).

I pazienti saranno reclutati dalla clinica all'aperto di endocrinologia o nefrologia presso Rigshospitalet, Herlev Hospital, Steno Diabetes Center Copenhagen e Gentofte Hospital.

Esami

Il progetto prevede i seguenti metodi.

Spettroscopia di risonanza magnetica (RM) Fibroscan e indice clinico Campioni di sangue Radiografia a doppia energia Scansione di assorbimetria Monitoraggio continuo del glucosio Esame clinico

Dati e analisi statistiche

L'ipotesi nulla è che non vi sia alcuna differenza nel segnale relativo dei lipidi epatici misurato mediante spettroscopia MR tra pazienti diabetici di tipo 2 con CKD stadio 3-5 e pazienti con diabete di tipo 2 e funzionalità renale normale.

L'ipotesi alternativa è che vi sia una differenza del 30% nel segnale lipidico epatico tra pazienti con diabete di tipo 2 con CKD stadio 3-5 e pazienti con diabete di tipo 2 e funzione renale normale. In letteratura il contenuto del segnale relativo del grasso epatico nei pazienti con diabete di tipo 2 e CKD 3-5 è di circa il 60% e nei pazienti con diabete di tipo 2 con funzione normale è di circa il 30%. In un t-test a due code con α=0,05 e potenza dell'80%, è necessaria una dimensione del campione di 98 pazienti in un disegno parallelo per dimostrare una differenza nel segnale relativo del grasso epatico tra i pazienti con diabete di tipo 2 con CKD 3 e 5 e pazienti con diabete di tipo 2 con funzione renale normale del 30%. Si prevede di esaminare un totale di 108 pazienti, inclusi 10 pazienti extra.

Dopo il completamento dello studio e il completamento dei dati, i risultati vengono analizzati in base agli endpoint primari e secondari. I risultati sono riportati come valori medi con intervallo di confidenza o mediana e intervallo. I dati vengono analizzati con statistiche parametriche (dati distribuiti normalmente) o non parametriche (dati distribuiti non normali). Un intervallo di confidenza del 95% è accettato come statisticamente significativo (p < 0,05).

Tutti i dati saranno pseudo anonimizzati.