NAFLD wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek

WSTĘP

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) jest najczęstszą przyczyną przewlekłej choroby wątroby w krajach rozwiniętych i dotyka około 30% ogólnej populacji dorosłych. Chorobę definiuje się jako zwiększone nagromadzenie tłuszczu w komórkach wątroby (>5 %), które nie jest spowodowane nadmiernym spożyciem alkoholu (próg 20 g dziennie dla kobiet i 30 g dziennie dla mężczyzn), autoimmunizacją, lekami lub wirusowym zapaleniem wątroby . Histologiczne spektrum NAFLD waha się od prostego stłuszczenia do niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH). Stłuszczenie proste definiowane jako stłuszczenie bez uszkodzenia hepatocytów w postaci balonowatości, a NASH definiowane jako obecność stłuszczenia wątroby i zapalenia z balonowatymi hepatocytami ze zwłóknieniem lub bez. Stopień zwłóknienia jest ważnym czynnikiem prognostycznym i jest związany z powikłaniami i śmiertelnością związaną z wątrobą.

Cukrzyca jest najważniejszą pojedynczą przyczyną schyłkowej niewydolności nerek (ESRD). Ponadto ponad 25% pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego ma cechy stanu przedcukrzycowego, takie jak upośledzona tolerancja glukozy lub nieprawidłowa glikemia na czczo. NAFLD stanowi ważny czynnik patogenny w rozwoju cukrzycy typu 2 i wiąże się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, insulinooporności i nadwagi.

Wcześniejsze badania pacjentów z przewlekłą chorobą nerek z cukrzycą lub bez niej wykazały, przy użyciu mniej czułych metod ultradźwiękowych niż te, które planujemy zastosować w obecnym projekcie, wysoką częstość występowania NAFLD. Ponadto obecność zarówno NAFLD, jak i CKD prawdopodobnie zwiększa ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i śmiertelności, szczególnie wśród pacjentów z nadwagą. NAFLD występuje zarówno u pacjentów z cukrzycą, jak i bez cukrzycy ze schyłkową niewydolnością nerek. Współwystępowanie CKD, NAFLD i zaburzeń metabolicznych, w tym cukrzycy, jest tematem badawczym, któremu poświęca się coraz więcej uwagi. Choroby współistniejące w CKD, takie jak upośledzona wrażliwość na insulinę, cukrzyca, upośledzony metabolizm wapniowo-fosforanowy, nadciśnienie tętnicze i hipertrójglicerydemia, stanowią czynniki ryzyka NAFLD. Niestety, wykazano, że kilka metod leczenia CKD, w tym przeszczep nerki, zaburza metabolizm lipidów i zwiększa oporność na insulinę, zwłaszcza w wątrobie. Co ważne, wykazano, że zmiany stylu życia i metody leczenia mają jedynie niewielki wpływ na zmniejszenie częstości występowania tych zaburzeń u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.

U pacjentów z NAFLD, czy to w wyniku stresu metabolicznego (otyłość), czy też substancji toksycznych (leczenie immunosupresyjne), uszkodzenie wątroby i wpływ na insulinooporność przejawia się w charakterystycznych modyfikacjach metabolitów i lipidów w tkance wątrobowej oraz krwi krążącej, co może pomóc w identyfikacji i interpretacji patogenezy uszkodzenia wątroby w przebiegu CKD. Jedna z ostatnich hipotez dotyczących powiązania uszkodzenia wątroby z przewlekłą chorobą nerek dotyczy zmiany mikroflory jelitowej z powodu upośledzonej czynności nerek, prowadzącej do nieszczelnego jelita z uszkodzeniem bariery krew-jelito. To przenosi metabolity mikroflory jelitowej do krwi, prowadząc do wzorca molekularnego związanego z patogenem, odzwierciedlonego w zmianach profilu lipidomicznego i metabolomicznego we krwi. Takie zmiany w innych stanach były związane z opornością na insulinę i były powiązane z uszkodzeniem wątroby prowadzącym do NAFLD, a później potencjalnie do zwłóknienia.

Dostępnych jest bardzo niewiele informacji na temat metabolizmu kwasów żółciowych w rozwoju NAFLD u pacjentów z CKD z cukrzycą typu 2. Czynniki ryzyka NAFLD wśród pacjentów z przewlekłą chorobą nerek były badane jedynie w badaniach na małą skalę z często nieodpowiednimi metodami. W żadnym badaniu nie oceniano wpływu zawartości lipidów w tłuszczach mierzonej za pomocą spektroskopii MR u pacjentów z cukrzycą typu 2 i CKD w stadium 3-5. Potrzebne są nowe strategie terapeutyczne do diagnozowania i leczenia NAFLD u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i cukrzycą oraz istnieją ważne wyzwania w wyjaśnieniu etologii, patogenezy i częstości występowania NAFLD u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. W związku z tym projekt ten wniesie nową wiedzę do grupy pacjentów z dużą chorobowością i zwiększonym ryzykiem zgonu – wiedza, która może dostarczyć nowych wytycznych dotyczących profilaktyki i leczenia NAFLD.

Cele

Głównym celem tego projektu jest zbadanie związku między funkcją nerek a występowaniem NAFLD oraz związku z cukrzycą typu 2.

Ponadto drugorzędnymi celami są zbadanie potencjalnych związków między NAFLD u pacjentów z CKD z cukrzycą typu 2 a profilami glukozy, profilami metabolomicznymi i lipidomicznymi, peptydami jelitowymi i metabolizmem kwasów żółciowych.

METODY

Projekt badania i populacja

Jest to przekrojowe badanie kohortowe z udziałem 54 pacjentów z cukrzycą typu 2 z prawidłową czynnością nerek oraz 54 pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek w stadium 3-5 (nie dializowani).

Pacjenci będą rekrutowani z zewnętrznych klinik endokrynologicznych lub nefrologicznych w Rigshospitalet, Herlev Hospital, Steno Diabetes Centre Copenhagen i Gentofte Hospital.

Egzaminy

Projekt obejmuje następujące metody.

Spektroskopia rezonansu magnetycznego (MR) Fibroscan i indeks kliniczny Próbki krwi Rentgen dwuenergetyczny Absorpcjometria Skan Ciągłe monitorowanie poziomu glukozy Badanie kliniczne

Dane i analiza statystyczna

Hipotezą zerową jest to, że nie ma różnicy we względnym sygnale lipidowym wątroby mierzonym za pomocą spektroskopii MR między pacjentami z cukrzycą typu 2 i CKD w stadium 3-5 a pacjentami z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek.

Alternatywna hipoteza jest taka, że ​​istnieje 30% różnica w sygnale lipidowym wątroby między pacjentami z cukrzycą typu 2 i CKD w stadium 3-5 a pacjentami z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek. W piśmiennictwie zawartość względnego sygnału tłuszczu wątrobowego u pacjentów z cukrzycą typu 2 i CKD 3-5 wynosi około 60%, au pacjentów z cukrzycą typu 2 z prawidłową czynnością około 30%. W dwustronnym teście t z α=0,05 i mocą 80% potrzebna jest próba o wielkości 98 pacjentów w układzie równoległym, aby wykazać różnicę we względnym sygnale tłuszczu w wątrobie między pacjentami z cukrzycą typu 2 i CKD 3 i 5 oraz pacjenci z cukrzycą typu 2 z prawidłową czynnością nerek wynoszącą 30%. Planowane jest zbadanie łącznie 108 pacjentów, w tym 10 dodatkowych pacjentów.

Po zakończeniu badania i uzupełnieniu danych wyniki są analizowane pod względem pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych. Wyniki przedstawiono jako wartości średnie z przedziałem ufności lub medianą i zakresem. Dane są analizowane za pomocą statystyk parametrycznych (dane o rozkładzie normalnym) lub nieparametrycznych (dane o rozkładzie nienormalnym). 95% przedział ufności uznano za istotny statystycznie (p < 0,05).

Wszystkie dane będą pseudoanonimizowane.