NAFLD potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes ja CKD

JOHDANTO

Alkoholiton rasvamaksatauti (NAFLD) on yleisin kroonisen maksasairauden syy kehittyneissä maissa, ja sitä sairastaa noin 30 % koko aikuisväestöstä. Taudin määrittelee lisääntynyt rasvan kertyminen maksasoluihin (> 5 %), joka ei johdu liiallisesta alkoholin käytöstä (raja 20 g päivässä naisilla ja 30 g päivässä miehillä), autoimmuniteetista, lääkkeistä tai virushepatiitista. . NAFLD:n histologinen kirjo vaihtelee yksinkertaisesta steatoosista alkoholittomaan steatohepatiittiin (NASH). Yksinkertainen steatoosi määritellään steatoosiksi ilman hepatosyyttien vaurioitumista ilmapallon muodostumisen muodossa ja NASH määritellään maksan rasvakudokseksi ja tulehdukseksi ilmapalloilla muodostuneiden maksasolujen kanssa fibroosin kanssa tai ilman. Fibroosin aste on tärkeä ennustetekijä ja liittyy maksaan liittyviin komplikaatioihin ja kuolleisuuteen.

Diabetes on loppuvaiheen munuaissairauden (ESRD) tärkein yksittäinen syy. Lisäksi yli 25 %:lla potilaista, joilla on keskivaikea tai vaikea krooninen munuaissairaus (CKD), on esidiabeettisia ominaisuuksia, kuten heikentynyt glukoositoleranssi tai heikentynyt paastoglukoosi. NAFLD on tärkeä patogeeninen tekijä tyypin 2 diabeteksen kehittymisessä, ja se liittyy lisääntyneeseen sydän- ja verisuonisairauksien, insuliiniresistenssin ja ylipainon riskiin.

Aiemmat tutkimukset CKD-potilailla, joilla on/ei diabetesta, osoittivat NAFLD:n korkean esiintyvyyden vähemmän herkillä ultraäänimenetelmillä kuin mitä aiomme käyttää tässä projektissa. Lisäksi sekä NAFLD:n että CKD:n esiintyminen todennäköisesti lisää sydän- ja verisuonisairauksien riskiä ja kuolleisuutta erityisesti ylipainoisilla potilailla. NAFLD:tä esiintyy sekä diabeettisilla että ei-diabeettisilla potilailla, joilla on ESRD. CKD:n, NAFLD:n ja glukoaineenvaihduntahäiriöiden, mukaan lukien diabeteksen, rinnakkaiselo on tutkimusaihe, johon kiinnitetään yhä enemmän huomiota. CKD:n rinnakkaissairaudet, kuten heikentynyt insuliiniherkkyys, diabetes, heikentynyt kalsiumfosfaattiaineenvaihdunta, verenpainetauti ja hypertriglyseridemia ovat NAFLD:n riskitekijöitä. Valitettavasti useiden CKD-hoitojen, mukaan lukien munuaisensiirto, on osoitettu heikentävän lipidiaineenvaihduntaa ja lisäävän insuliiniresistenssiä erityisesti maksassa. Tärkeää on, että elämäntapojen muutoksilla ja lääketieteellisillä hoitomenetelmillä on osoitettu olevan vain vähäinen vaikutus näiden häiriöiden esiintyvyyden vähentämiseen CKD-potilailla.

NAFLD-potilailla joko metabolisesta stressistä (lihavuus) tai myrkyllisistä aineista (immunosuppressiivinen hoito) johtuva maksavaurio ja vaikutus insuliiniresistenssiin heijastuu tyypillisinä metaboliittien ja lipidien muunnelmina maksakudoksessa sekä kiertävässä veressä, joka voi auttaa tunnistamaan ja tulkitsemaan maksavaurion patogeneesiä kroonisen taudin taustalla. Eräs äskettäinen hypoteesi maksavaurion ja CKD:n yhdistämisestä liittyy suoliston mikrobiotan muutokseen munuaisten vajaatoiminnan vuoksi, mikä johtaa vuotaneeseen suolistoon ja suoli-veriesteen vaurioitumiseen. Tämä siirtää suoliston mikrobiotan aineenvaihduntatuotteet vereen, mikä johtaa patogeeniin liittyvään molekyylikuvioon, joka heijastuu veren lipidomisessa ja metabolomisessa profiilissa. Tällaisia ​​muutoksia muissa olosuhteissa on liitetty insuliiniresistenssiin ja ne on yhdistetty maksavaurioon, joka johtaa NAFLD:hen ja myöhemmin mahdollisesti fibroosiin.

Sappihappometaboliasta NAFLD:n kehittymisessä tyypin 2 diabetesta sairastavilla CKD-potilailla on saatavilla hyvin vähän tietoa. NAFLD:n riskitekijöitä CKD-potilaiden keskuudessa on tutkittu vain pienimuotoisissa tutkimuksissa usein riittämättömin menetelmin. Mikään tutkimuksia ei ole tutkinut MR-spektroskopialla mitatun rasvalipidipitoisuuden vaikutusta tyypin 2 diabeetikoilla ja kroonisesti 3-5 asteella. Tarvitaan uusia terapeuttisia strategioita NAFLD:n diagnosointiin ja hoitoon diabetesta sairastavilla potilailla, ja NAFLD:n etologian, patogeneesin ja esiintyvyyden selvittämisessä CKD-potilailla on suuria haasteita. Siten tämä projekti tuo uutta tietoa joukolle potilaat, joilla on korkea sairastuvuus ja lisääntynyt kuolleisuusriski – tieto, joka voi tarjota uusia ohjeita NAFLD:n ehkäisyyn ja hoitoon.

Tavoitteet

Tämän projektin ensisijaisena tavoitteena on tutkia munuaisten toiminnan ja NAFLD:n esiintyvyyden välistä yhteyttä sekä yhteyttä tyypin 2 diabetekseen.

Lisäksi toissijaisena tavoitteena on tutkia mahdollisia yhteyksiä NAFLD:n välillä tyypin 2 diabetesta sairastavilla CKD-potilailla glukoosiprofiilien, metabolomiikka- ja lipidomiikan, suoliston peptidien ja sappihappoaineenvaihdunnan välillä.

MENETELMÄT

Tutkimussuunnittelu ja väestö

Tämä on poikkileikkauskohorttitutkimus, johon osallistui 54 tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta, joilla on normaali munuaisten toiminta, ja 54 potilasta, joilla on tyypin 2 diabetes ja krooninen munuaistautivaihe 3–5 (ei dialyysihoidossa).

Potilaat rekrytoidaan Rigshospitaletin, Herlevin sairaalan, Kööpenhaminan Steno Diabetes Centerin ja Gentoften sairaalan endokrinologian tai nefrologian ulkoklinikalta.

Tutkimukset

Projekti sisältää seuraavat menetelmät.

Magneettiresonanssispektroskopia (MR) Fibroscan ja kliininen indeksi Verinäytteet Dual Energy X-ray Absorptiometria skannaus Jatkuva glukoosin seuranta Kliininen tutkimus

Data ja tilastollinen analyysi

Nollahypoteesi on, että MR-spektroskopialla mitatussa suhteellisessa maksan lipidisignaalissa ei ole eroa tyypin 2 diabeetikoilla, joilla on krooninen taudin vaihe 3-5, ja potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes ja normaali munuaisten toiminta.

Vaihtoehtoinen hypoteesi on, että maksan lipidisignaalissa on 30 % ero tyypin 2 diabeetikoilla, joilla on krooninen munuaistautivaihe 3-5, ja potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes ja normaali munuaisten toiminta. Kirjallisuudessa suhteellisen maksan rasvasignaalin pitoisuus tyypin 2 diabeetikoilla ja kroonisesti kroonisesti 3-5 sairastavilla potilailla on noin 60 % ja tyypin 2 diabeetikoilla, joilla on normaali toimintakyky, noin 30 %. Kaksipuolisessa t-testissä, jossa α = 0,05 ja teho 80 %, tarvitaan 98 potilaan rinnakkainen otoskoko, jotta voidaan osoittaa ero suhteellisessa maksan rasvasignaalissa tyypin 2 diabetespotilaiden välillä, joilla on krooninen sairaus 3 ja 5 ja tyypin 2 diabetespotilailla, joiden munuaisten toiminta on normaalia 30 %. Tutkimuksiin suunnitellaan yhteensä 108 potilasta, joista 10 lisäpotilasta.

Tutkimuksen ja tietojen täydentämisen jälkeen tulokset analysoidaan ensisijaisen ja toissijaisen päätepisteen mukaan. Tulokset raportoidaan keskiarvoina luottamusvälillä tai mediaanilla ja vaihteluvälillä. Tiedot analysoidaan parametrisella (normaalijakauma data) tai ei-parametrisella tilastolla (ei-normaali hajautettu data). 95 %:n luottamusväli hyväksytään tilastollisesti merkitseväksi (p < 0,05).

Kaikki tiedot pseudoanonymisoidaan.