NAFLD blandt patienter med type 2-diabetes og CKD

INTRODUKTION

Ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) er den mest almindelige årsag til kronisk leversygdom i udviklede lande, som påvirker omkring 30 % af den almindelige voksne befolkning. Sygdommen er defineret ved en øget fedtophobning i levercellerne (>5 %), ikke forårsaget af overdreven alkoholindtagelse (en tærskel på 20 g pr. dag for kvinder og 30 g pr. dag for mænd), autoimmunitet, lægemidler eller viral hepatitis . Det histologiske spektrum af NAFLD spænder fra simpel steatose til ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH). Simpel steatose defineret som steatose uden skade af hepatocytterne i form af ballondannelse og NASH defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatisk steatose og betændelse med ballonformede hepatocytter med eller uden fibrose. Graden af ​​fibrose er en vigtig prognostisk faktor og er relateret til leverrelaterede komplikationer og dødelighed.

Diabetes er den vigtigste enkeltårsag til nyresygdom i slutstadiet (ESRD). Ydermere har mere end 25 % af patienterne med moderat til svær kronisk nyresygdom (CKD) prædiabetiske karakteristika såsom nedsat glukosetolerance eller nedsat fastende glukose. NAFLD repræsenterer en vigtig patogen faktor i udviklingen af ​​type 2-diabetes og er forbundet med en øget risiko for hjerte-kar-sygdomme, insulinresistens og overvægt.

Tidligere undersøgelser af patienter med kronisk nyreinsufficiens med/uden diabetes påviste, med mindre følsomme ultralydsmetoder end hvad vi planlægger at bruge i dette projekt, en høj forekomst af NAFLD. Desuden vil tilstedeværelsen af ​​både NAFLD og CKD sandsynligvis øge risikoen for hjerte-kar-sygdomme og dødelighed, især blandt overvægtige patienter. NAFLD er til stede hos både diabetiske og ikke-diabetiske patienter med ESRD. Sameksistensen af ​​CKD, NAFLD og glucometaboliske forstyrrelser, herunder diabetes, er et forskningsemne med stigende fokus på. Komorbiditeter ved CKD såsom nedsat insulinfølsomhed, diabetes, nedsat calciumfosfatmetabolisme, hypertension og hypertriglyceridæmi udgør risikofaktorer for NAFLD. Desværre har flere behandlinger af CKD, herunder nyretransplantation, vist sig at forringe lipidmetabolismen og øge insulinresistens især i leveren. Det er vigtigt, at livsstilsændringer og medicinske behandlingsmodaliteter har vist sig kun at have mindre indflydelse på at reducere forekomsten af ​​disse forstyrrelser hos patienter med CKD.

Hos patienter med NAFLD, enten på grund af metabolisk stress (fedme) eller toksiske stoffer (immunsuppressiv behandling), afspejles leverskader og påvirkningen af ​​insulinresistens i karakteristiske modifikationer af metabolitter og lipider i levervæv, samt i cirkulerende blod, som kan hjælpe med at identificere og fortolke patogenesen af ​​leverskade i forbindelse med CKD. En nylig hypotese for at forbinde leverskade og CKD involverer en ændring i tarmmikrobiota på grund af nedsat nyrefunktion, hvilket fører til en utæt tarm med beskadigelse af tarm-blodbarrieren. Dette overfører tarmmikrobiota-metabolitter til blodet, hvilket fører til et patogen-associeret molekylært mønster, som afspejles i ændringer i lipidomisk og metabolomisk profil i blodet. Sådanne ændringer har i andre tilstande været forbundet med insulinresistens og har været forbundet med leverskader, der fører til NAFLD og senere potentielt fibrose.

Meget lidt information om galdesyremetabolisme i udviklingen af ​​NAFLD hos CKD-patienter med type 2-diabetes er tilgængelig. Risikofaktorer for NAFLD blandt patienter med CKD er kun blevet undersøgt i mindre undersøgelser med ofte utilstrækkelige metoder. Ingen undersøgelser har undersøgt virkningen af ​​fedtlipidindhold målt ved MR-spektroskopi hos patienter med type 2-diabetes og CKD stadium 3-5. Der er behov for nye terapeutiske strategier til diagnosticering og håndtering af NAFLD hos patienter med CKD med diabetes, og der eksisterer vigtige udfordringer i belysningen af ​​etologien, patogenesen og forekomsten af ​​NAFLD hos CKD-patienter. Dette projekt vil således bringe ny viden blandt en gruppe af patienter med høj sygelighed og øget risiko for dødelighed - en viden, der kan give nye retningslinjer for forebyggelse og behandling af NAFLD.

Mål

Det primære formål med dette projekt er at undersøge sammenhængen mellem nyrefunktionen og prævalensen af ​​NAFLD og sammenhængen med type 2-diabetes.

Ydermere er sekundære formål at undersøge potentielle sammenhænge mellem NAFLD hos type 2-diabetes CKD-patienter og glukoseprofiler, metabolomics- og lipidomic-profiler, intestinale peptider og galdesyremetabolismen.

METODER

Undersøgelsesdesign og befolkning

Dette er et tværsnits kohortestudie, der involverer 54 patienter med type 2-diabetes med normal nyrefunktion og 54 patienter med type 2-diabetes og CKD stadium 3-5 (ikke i dialyse).

Patienterne vil blive rekrutteret fra udendørsklinikken for enten endokrinologi eller nefrologi på Rigshospitalet, Herlev Hospital, Steno Diabetes Center København og Gentofte Hospital.

Eksamener

Projektet involverer følgende metoder.

Magnetisk resonans (MR) spektroskopi Fibroscanning og klinisk indeks Blodprøver Dual Energy X-ray Absorptiometri scanning Kontinuerlig glukosemonitorering Klinisk undersøgelse

Data og statistisk analyse

Nulhypotesen er, at der ikke er nogen forskel i det relative leverlipidsignal målt ved MR-spektroskopi mellem type 2-diabetiske patienter med CKD stadium 3-5 og patienter med type 2-diabetes og normal nyrefunktion.

Den alternative hypotese er, at der er en forskel på 30 % i leverlipidsignalet mellem type 2-diabetespatienter med CKD stadium 3-5 og patienter med type 2-diabetes og normal nyrefunktion. I litteraturen er indholdet i relativt leverfedtsignal hos patienter med type 2-diabetes og CKD 3-5 omkring 60 % og hos type 2-diabetes patienter med normal funktion er det omkring 30 %. I en tosidet t-test med α=0,05 og en styrke på 80 % er der behov for en prøvestørrelse på 98 patienter i et parallelt design for at påvise en forskel i det relative leverfedtsignal mellem type 2-diabetespatienter med CKD 3 og 5 og type 2-diabetes patienter med normal nyrefunktion på 30 %. I alt 108 patienter, heraf 10 ekstra patienter, er planlagt til undersøgelse.

Efter afslutning af undersøgelsen og dataafslutning analyseres resultaterne i henhold til primære og sekundære endepunkter. Resultater rapporteres som middelværdier med konfidensinterval eller median og interval. Data analyseres med parametriske (normalfordelte data) eller ikke-parametriske statistikker (ikke-normalfordelte data). Et 95 % konfidensinterval accepteres som statistisk signifikant (p < 0,05).

Alle data vil blive pseudo-anonymiseret.