Toripalimab nebo placebo s paklitaxelem a cisplatinou u spinocelulárního karcinomu jícnu (JUPITER06)

Kritéria pro zařazení: Kritéria pro zařazení pro karcinom jícnu Histologicky nebo cytologicky diagnostikovaný lokálně pokročilé / recidivující nebo metastatické ESCC bez radikální léčby; Žádná předchozí systémová protinádorová léčba recidivujícího nebo metastatického nádoru. Žádná recidiva alespoň 6 měsíců od ukončení poslední léčby u pacientů, kteří dříve dostávali adjuvantní, neoadjuvantní chemoterapii/radioterapii/chemoradioterapii a radikální léčbu nemetastatického onemocnění (Žádná recidiva alespoň 12 měsíců od ukončení poslední léčby u pacientů dříve adjuvantní chemoterapie/chemoradioterapie s režimem TP); Žádné riziko velkého krvácení nebo jícnové píštěle, např. velký vřed v místě léze je považován za riziko velkého krvácení a jícnové píštěle, pacient není vhodný k zařazení. Subjekty s nádorem přímo napadajícím přilehlé orgány, jako je aorta nebo průdušnice (onemocnění T4b), by měly být pečlivě vyšetřeny z hlediska rizika krvácení nebo píštěle a před zařazením se poraďte se sponzorem.

Obecné požadavky na zařazení:

Podepsaný informovaný souhlas; Muž nebo žena ve věku 18 až 70 let ECOG skóre 0 nebo 1; Očekávané přežití delší než 3 měsíce; Souhlas s poskytnutím dříve rezervovaného vzorku nádorové tkáně nebo biopsie tkáně nádorových lézí pro analýzu biomarkerů.

Alespoň jedna měřitelná léze v souladu s RECIST 1.1 (pouze v případě, že po radioterapii dříve ozářeného léze dojde k jasné progresi onemocnění, lze lézi použít jako měřitelnou lézi).

Dobrá úroveň funkce orgánů:

Hematologie: neutrofil ≥1,5×10^9/l, hemoglobin ≥9 g/dl a krevní destičky ≥100×10^9/l.

Jaterní funkce: bilirubin ≤ 1,5 násobek horní hranice normy (ULN) (mohou být zařazeni pacienti, o kterých je známo, že mají Gilbertovu chorobu a hladinu sérového bilirubinu ≤ 3 násobek ULN), AST a ALT ≤ 2,5 násobek ULN (v případě jaterní metastázy, AST/ALT≤5krát ULN) a alkalická fosfatáza≤3krát ULN (v případě jaterních nebo kostních metastáz ALP≤5krát ULN); albumin > 3 g / dl; Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN.

Renální funkce: sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace podle Cockcroft-Gaultova vzorce: clearance kreatininu ≥60 ml/min ((140 – věk) x (hmotnost, kg) x (0,85, pro ženy))/ (72 x (sérový kreatinin, mg/dl))

Nebo:

((140 – věk)x(váha,kg)x(0,85,pro ženy))/(0,818 x(sérový kreatinin，μmol/l))

Ženy, které splňují následující kritéria, mohou být zahrnuty a účastnit se studie:

Ženy nejsou v plodném věku (např. fyziologicky neplodné), ženy splňují některou z následujících podmínek:

Po uterektomii, Po bilaterální ooforektomii (ooforektomii), Po podvázání oboustranných vejcovodů nebo Postmenopauze (celkové trvání menopauzy ≥ 1 rok).

Možnost otěhotnět, sérový těhotenský test negativní při screeningu (do 7 dnů před první dávkou studovaného léku) a přiměřená antikoncepční opatření přijatá před vstupem do studie a v průběhu studie až do 60 dnů po poslední dávce studie lék. Přiměřené antikoncepční opatření přijímané nepřetržitě v souladu s pokyny na antikoncepčním přípravku a pokyny lékaře je definováno níže:

Jakékoli nitroděložní tělísko, u kterého je potvrzena míra selhání antikoncepce nižší než 1 % za rok Duální bariérová antikoncepce je definována jako kondom se spermicidním gelem, pěnou, čípkem nebo filmem; nebo diafragma se spermicidem; nebo mužský kondom a bránice.

Kritéria vyloučení

Kritéria vyloučení specifická pro rakovinu:

Aktivní nebo neléčené metastázy do CNS stanovené pomocí vyhodnocení CT nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) ve screeningovém období a předchozí radiologické vyhodnocení (např. metastázy v mozku nebo leptomeningeu). Pacienti, kteří dříve podstoupili léčbu mozkových nebo meningeálních metastáz, kteří byli stabilizováni po dobu alespoň 2 měsíců a přerušili systémovou hormonální terapii (> 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) po dobu > 4 týdnů před randomizací; nekontrolovaná bolest související s nádorem; Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakovanou drenáž (jednou za měsíc nebo častěji); zapuštěný katétr (např. PleurX®) je povolen; Nekontrolovatelná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l nebo vápník >12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník >ULN); Anamnéza zhoubných nádorů s výjimkou rakoviny jícnu během 5 let před randomizací, ale s výjimkou zhoubných nádorů, u nichž lze riziko metastáz nebo smrti zanedbat [např. očekávaná 5letá míra přežití > 90 %] a očekává se, že budou po léčbě vyléčeny například vhodně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, lokální karcinom prostaty léčený radikální operací a duktální karcinom in situ léčený radikální operací; Paliativní radioterapie do 4 týdnů před zařazením do studie nebo radiofarmaka do 8 týdnů, avšak s výjimkou lokálně paliativní radioterapie kostních metastatických lézí; v případě symptomatické léze vhodné pro paliativní chemoterapii by měla být terapie podána před zařazením do studie. Účinek předchozí radioterapie byl obnoven. Není vyžadována nejkratší doba zotavení; Subjekty s kostními metastázami mnohočetných obratlů jsou náchylné ke zlomeninám a mohou způsobit riziko paraplegie, s výjimkou subjektů, které jsou hodnoceny jako stabilní a nemusí být léčeny po dobu hodnocení odborníkem.

Subjekty s pokročilými nádory šířícími se do životně důležitých orgánů, u nichž existuje riziko rozvoje život ohrožujících komplikací v krátkodobém horizontu (např. metastatická zátěž jater ≥ 50 % celkového objemu jater).

Subjekty se známou kompletní obstrukcí při endoskopii vyžadující intervence nebo chirurgický zákrok k odstranění obstrukce a kteří podstoupili tracheální nebo jícnový stenting; Subjekty, jejichž BMI je nižší než 17,5 nebo tělesná hmotnost poklesla o >10 % během 2 měsíců před první dávkou studijní léčby (s ohledem na změny masivního pleurálního výpotku a ascitu) nebo s těžkou podvýživou, jak je indikováno jinými indikátory.

Obecná lékařská kritéria vyloučení:

Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo plánují těhotenství během studie; Anamnéza závažné alergické reakce, anafylaktoidní nebo jiné hypersenzitivní reakce na chimérickou nebo humanizovanou protilátku nebo fúzní protein; Známá alergie nebo přecitlivělost na biologické produkty vyrobené z buněk vaječníků čínského křečka nebo jakoukoli složku přípravku JS001; Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy související s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, roztroušená skleróza vaskulitida, glomerulonefritida; Do této studie mohou být zařazeni pacienti s hypotyreózou, kteří dostávají stabilní dávku substituční terapie hormony štítné žlázy (substituční terapie hypotyreózy je uvedena v příloze 6); Do této studie mohou být zařazeni pacienti s diabetem typu I, jejichž hladina glukózy v krvi může být kontrolována pomocí stabilní dávky inzulínu;

Pacienti s ekzémem, psoriázou, chronickým lichen simplex nebo pouze s dermatologickými projevy vitiliga (např. pacienti s psoriatickou artritidou budou ze studie vyloučeni) mohou být zařazeni do této studie, pokud splňují následující podmínky:

Oblast pokrytí vyrážkou musí být nižší než 10 % tělesného povrchu (BSA); Onemocnění bylo na začátku dostatečně kontrolováno a je zapotřebí pouze lokální terapie steroidy s nízkou účinností; Žádná akutní exacerbace základního onemocnění v posledních 12 měsících [není potřeba PUVA (Psoralen plus ultrafialové záření A), metotrexát, retinol, biologický přípravek, perorální inhibitor kalcineurinu, vysoce účinná nebo perorální terapie steroidy].

Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizované pneumonie (např. obliterativní bronchiolitida), pneumonie vyvolané léky, idiopatická pneumonie intersticiální pneumonie nebo důkaz aktivní pneumonie nalezený během CT vyšetření hrudníku pro screening; Pacienti s pozitivním výsledkem testu na virus lidské imunodeficience (HIV).

Pacienti s hepatitidou B (známý pozitivní povrchový antigen HBV HBsAg a HBV DNA ≥ 1000 cps/ml nebo 200 IU/ml nebo vyšší než horní hranice normy v každém místě studie) nebo hepatitidou C:

Do této studie mohou být zahrnuti jedinci s předchozí infekcí virem hepatitidy B (HBV). Tito jedinci musí před randomizací podstoupit testování HBV deoxyribonukleové kyseliny (DNA) a mohou se této studie zúčastnit pouze v případě, že je HBV DNA negativní (HBV DNA ˂1000 cps/ml nebo 200 IU/ml nebo pod horní hranicí své normální hodnoty) ; U pacientů s pozitivní protilátkou proti viru hepatitidy C (HCV) se této studie mohou zúčastnit pouze pacienti s negativní polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) HCV ribonukleovou kyselinou (RNA).

Pacienti s aktivní plicní tuberkulózou (klinická diagnóza zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a radiologické nálezy, stejně jako test na TBC prováděný v souladu s místní lékařskou rutinou); Závažná infekce během 4 týdnů před randomizací, včetně, ale bez omezení na ně, infekčních komplikací, bakteriémie a těžké pneumonie vyžadující hospitalizaci; Perorální nebo intravenózní antibiotika během dvou týdnů před randomizací; mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávají preventivní antibiotickou terapii (např. pro prevenci infekce močových cest nebo prevenci exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci).

Důležitá kardiovaskulární onemocnění, např. srdeční onemocnění definované New York Heart Association (stupeň II nebo vyšší), infarkt myokardu během tří měsíců před randomizací, nestabilní arytmie, nestabilní angina pectoris, cerebrovaskulární příhoda nebo přechodný cerebrální ischemický záchvat; pacienti se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním nesplňujícím výše uvedená kritéria nebo ejekční frakcí levé komory < 50 % musí dostávat režim, který ošetřující lékař považuje za optimální pro stabilizační léčbu, a v případě potřeby mohou konzultovat kardiologa; Velký chirurgický zákrok (kromě diagnostického výkonu) během 28 týdnů před randomizací nebo očekávaným velkým chirurgickým zákrokem během studie; Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace pevných orgánů. Použití oslabené živé vakcíny během 4 týdnů před randomizací nebo plán použití takto oslabené živé vakcíny během studie Jakékoli jiné onemocnění, metabolická porucha, nález fyzikálního vyšetření nebo abnormální laboratorní vyšetření s důvodem podezření, že může vést ke kontraindikovanému použití hodnoceného produktu nebo ovlivnit spolehlivost výsledků studie nebo vystavit pacienta vysokému riziku;

Kritéria vyloučení související s léky:

Pacienti, kteří dříve obdrželi jakýkoli schválený čínský patentový lék jako protinádorovou indikaci během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku; Subjekty léčené jiným hodnoceným produktem nebo účast na klinické studii pro jiné terapeutické cíle během 28 dnů před randomizací (včetně podpisu ICF pro jiné studie a selhání screeningu); Předchozí použití terapie blokující imunitní kontrolní bod, například anti-programovaný receptor smrti -1 (anti-PD-1) a anti-PD-L1 protilátka a jiná terapeutická protilátka; Použití systémové imunostimulační terapie [včetně, ale bez omezení, interferonu (IFN) nebo interleukinu-2] během 2 týdnů nebo 5 poločasů (t1/2) před randomizací, podle toho, co nastane později; očkování vakcínou proti rakovině je povoleno v předchozí léčbě; Použití systémových imunosupresivních léků (>10 mg/d Prednison nebo ekvivalentní lék) během dvou týdnů před randomizací, včetně, ale bez omezení, Prednisonu, Cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a tumor nekrotizujícího faktoru (TNF); Pacienti, kteří dostávali krátkodobě nízkou dávku systémového imunosupresiva (např. jedna jediná dávka dexamethasonu na nevolnost), se mohou zúčastnit této studie po projednání se zkoušejícími a lékařským monitorem a schválení lékařským monitorem; Mohou být zařazeni pacienti, kteří užívají inhalační kortikosteroidy k léčbě chronické obstrukční plicní nemoci, mineralokortikoidy (např. fludrokortizon) k léčbě ortostatické hypotenze a nízkodávkovaný glukokortikoid (≤10 mg/d Prednison nebo ekvivalentní lék) k léčbě hypoadrenokorticismu.

Pacienti, kteří dříve dostávali hematopoetické růstové faktory (např. faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) a erytropoetin) nebo krevní transfuze do 2 týdnů před randomizací.

Kritéria vyloučení související s chemoterapií:

Alergie na cisplatinu, karboplatinu nebo jiné sloučeniny na bázi platiny v anamnéze; Periferní neuropatie stupně 2 nebo vyšší v souladu s běžnými terminologickými kritérii pro nežádoucí příhody (CTCAE) v5.0.