Toripalimab o Placebo con Paclitaxel y Cisplatino en Carcinoma de Células Escamosas de Esófago (JUPITER06)

Criterios de inclusión: Criterios de inclusión para cáncer de esófago Diagnosticado histológica o citológicamente ESCC localmente avanzado/recurrente o metastásico sin tratamiento radical; Sin tratamiento antitumoral sistémico previo para el tumor recurrente o metastásico. Sin recurrencia al menos 6 meses desde el final del último tratamiento en los pacientes que recibieron previamente quimioterapia/radioterapia/quimiorradioterapia adyuvante, neoadyuvante y terapia radical para enfermedad no metastásica (Sin recurrencia al menos 12 meses desde el final del último tratamiento en los pacientes previamente recibiendo quimioterapia/quimiorradioterapia adyuvante con régimen TP); Sin riesgo de hemorragia mayor o fístula esofágica, por ejemplo, una úlcera grande en la lesión se considera riesgo de hemorragia mayor y fístula esofágica, el paciente no es apto para ser inscrito. Los sujetos con tumores que invaden directamente los órganos adyacentes, como la aorta o la tráquea (enfermedad T4b), deben ser evaluados de cerca por riesgo de hemorragia o fístula y consultar al patrocinador antes de la inscripción.

Requisitos generales para la inclusión:

Consentimiento informado firmado; Hombre o mujer de 18 a 70 años Puntuación ECOG 0 o 1; Supervivencia esperada mayor a 3 meses; Acuerdo sobre el suministro de muestras de tejido tumoral reservadas previamente o tejido de lesión tumoral biopsiado para el análisis de biomarcadores.

Al menos una lesión medible de acuerdo con RECIST 1.1 (solo cuando se produce una clara progresión de la enfermedad después de la radioterapia para la lesión previamente irradiada, la lesión puede usarse como lesión medible).

Buen nivel de funcionamiento de los órganos:

Hematología: neutrófilos ≥1,5×10^9/L, hemoglobina ≥9 g/dL y plaquetas ≥100×10^9/L.

Función hepática: bilirrubina ≤1,5 ​​veces el límite superior de la normalidad (LSN) (se pueden inscribir pacientes que se sabe que tienen la enfermedad de Gilbert y un nivel de bilirrubina sérica ≤3 veces el LSN), AST y ALT ≤2,5 veces el LSN (en caso de metástasis hepática, AST/ALT≤5 veces el LSN), y fosfatasa alcalina≤3 veces el LSN (en caso de metástasis hepática u ósea, ALP≤5 veces el LSN); albúmina ≥3g/dL; Razón internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 x LSN.

Función renal: creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN o tasa de filtración glomerular estimada de acuerdo con la fórmula de Cockcroft-Gault: aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min ((140 - edad)x(peso,kg)x(0,85,para mujeres))/ (72 x(creatinina sérica，mg/dL))

O:

((140 - edad) x (peso, kg) x (0,85, para mujeres))/(0,818 x(creatinina sérica, μmol/L))

Las mujeres que cumplan con los siguientes criterios son elegibles para ser incluidas y participar en el estudio:

Sin capacidad de procrear (p. ej., fisiológicamente infértiles), mujeres que cumplen cualquiera de las siguientes condiciones:

Haberse sometido a una uterectomía, Haberse sometido a una ovariectomía bilateral (ooforectomía), Haberse sometido a una ligadura de trompas de Falopio bilateral, o Postmenopausia (duración total de la menopausia ≥1 año).

Tener potencial fértil, prueba de embarazo en suero negativa en la selección (dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio) y medidas anticonceptivas adecuadas tomadas antes de ingresar al estudio y durante todo el estudio, hasta 60 días después de la última dosis del estudio droga. La medida anticonceptiva adecuada tomada continuamente de acuerdo con las instrucciones del producto anticonceptivo y la orientación del médico se define a continuación:

Cualquier dispositivo intrauterino que se confirme que tiene una tasa de falla para la anticoncepción inferior al 1% por año La anticoncepción de doble barrera se define como el condón con gel, espuma, supositorio o película espermicida; o diafragma con espermicida; o preservativo masculino y diafragma.

Criterio de exclusión

Criterios de exclusión específicos del cáncer:

Metástasis del SNC activa o no tratada determinada mediante evaluación por TC o resonancia magnética nuclear (RMN) en el período de selección y evaluación radiológica previa (p. ej., metástasis cerebral o leptomeníngea). Pacientes que hayan recibido tratamiento previo de metástasis cerebrales o meníngeas, que se hayan estabilizado durante al menos 2 meses y hayan interrumpido la terapia hormonal sistémica (> 10 mg/día de prednisona o equivalente) durante > 4 semanas antes de la aleatorización; Dolor relacionado con el tumor no controlado; Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requiera drenaje repetido (una vez al mes o con mayor frecuencia); catéter interno (p. ej., PleurX®) está permitido; Hipercalcemia incontrolable o sintomática (calcio ionizado >1,5 mmol/L o calcio >12 mg/dL o calcio sérico corregido >LSN); Historial de tumores malignos, excepto cáncer de esófago, dentro de los 5 años anteriores a la aleatorización, pero excepto los tumores malignos, el riesgo de metástasis o muerte puede ignorarse [p. , por ejemplo, carcinoma in situ de cuello uterino tratado apropiadamente, cáncer de piel de células basales o escamosas, cáncer de próstata local tratado con operación radical y carcinoma ductal in situ tratado con operación radical; Sin embargo, radioterapia paliativa dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, o terapia radiofarmacéutica dentro de las 8 semanas, excepto radioterapia paliativa local para lesiones metastásicas óseas; en caso de lesión sintomática adecuada para quimioterapia paliativa, la terapia debe administrarse antes de la inscripción. Se ha recuperado el efecto de la radioterapia previa. No se requiere el período de recuperación más corto; Los Sujetos con metástasis óseas de múltiples vértebras son propensos a fracturas y pueden causar riesgo de paraplejía, excepto los Sujetos que se evalúan como estables y no necesitan ser tratados por el momento siendo evaluados por un especialista.

Sujetos con tumores avanzados que se diseminan a órganos vitales y corren el riesgo de desarrollar complicaciones potencialmente mortales a corto plazo (p. ej., carga de enfermedad metastásica del hígado ≥ 50 % del volumen hepático total).

Sujetos con obstrucción completa conocida mediante endoscopia que requieran intervenciones o cirugía para eliminar la obstrucción y que se hayan sometido a una endoprótesis traqueal o esofágica; Sujetos cuyo IMC sea inferior a 17,5 o cuyo peso corporal haya disminuido >10 % en los 2 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (considerando cambios de derrame pleural masivo y ascitis) o con desnutrición grave según lo indicado por otros indicadores.

Criterios médicos generales de exclusión:

Mujeres que están embarazadas o en período de lactancia, o planean estar embarazadas durante el estudio; Antecedentes de reacciones alérgicas graves, anafilactoides u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión; Alergia conocida o hipersensibilidad a los productos biológicos fabricados a partir de células de ovario de hámster chino o cualquier componente de la preparación JS001; Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular relacionada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis, glomerulonefritis; Los pacientes con hipotiroidismo que reciben una terapia de reemplazo de hormona tiroidea en dosis estable pueden participar en este estudio (la terapia de reemplazo para el hipotiroidismo se ve en el Apéndice 6); Los pacientes con diabetes tipo I cuya glucosa en sangre se puede controlar mediante insulina en dosis estable pueden participar en este estudio;

Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o solo las manifestaciones dermatológicas del vitíligo (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica serán excluidos del estudio) pueden participar en este estudio si cumplen las siguientes condiciones:

El área de cobertura de las erupciones debe ser inferior al 10% del área de superficie corporal (BSA); La enfermedad ha sido suficientemente controlada al inicio del estudio y solo se necesita terapia con esteroides tópicos de baja potencia; Sin exacerbación aguda de enfermedades subyacentes en los últimos 12 meses [sin necesidad de PUVA (psoraleno más radiación ultravioleta A), metotrexato, retinol, preparación biológica, inhibidor de la calcineurina oral, terapia con esteroides orales o de alta potencia].

Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonía inducida por fármacos, neumonía intersticial por neumonía idiopática o evidencia de neumonía activa detectada durante la tomografía computarizada de tórax para la detección; Pacientes con resultado positivo de la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

Pacientes con hepatitis B (antígeno de superficie del VHB positivo conocido HBsAg y ADN del VHB ≥1000 cps/ml o 200 UI/ml o superior al límite superior normal en cada centro de estudio) o hepatitis C:

Los sujetos con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) pueden incluirse en este estudio. Dichos sujetos deben someterse a pruebas de ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB antes de la aleatorización y pueden participar en este estudio solo cuando el ADN del VHB es negativo (ADN del VHB ˂1000 cps/mL o 200 UI/mL o por debajo del límite superior de su valor normal) ; En pacientes con anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) positivos, solo los pacientes con reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC pueden participar en este estudio.

Pacientes con tuberculosis pulmonar activa (el diagnóstico clínico incluye la historia clínica, el examen físico y los hallazgos radiológicos, así como la prueba de TB realizada de acuerdo con las rutinas médicas locales); Infección grave dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización, incluidas, entre otras, las complicaciones de la infección, la bacteriemia y la neumonía grave que requieren hospitalización; Antibióticos orales o intravenosos dentro de las dos semanas previas a la aleatorización; se pueden inscribir pacientes que reciben terapia antibiótica preventiva (p. ej., para la prevención de la infección del tracto urinario o la prevención de la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica).

Enfermedades cardiovasculares importantes, por ejemplo, enfermedad cardíaca definida por la New York Heart Association (Grado II o superior), infarto de miocardio dentro de los tres meses anteriores a la aleatorización, arritmia inestable, angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico cerebral transitorio; los pacientes con enfermedad arterial coronaria conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumpla con los criterios anteriores o fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50% deben recibir el régimen que el médico tratante considere óptimo para la terapia estabilizadora, y pueden consultar a un cardiólogo cuando sea necesario; Cirugía mayor (excepto para la operación de diagnóstico) dentro de las 28 semanas anteriores a la aleatorización o cirugía mayor esperada durante el estudio; Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante de órgano sólido. Uso de vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización, o plan para usar dicha vacuna viva atenuada durante el estudio Cualquier otra enfermedad, trastorno metabólico, resultado del examen físico o examen de laboratorio anormal, con la razón de sospechar que puede conducir a un uso contraindicado del producto en investigación, o afectar la confiabilidad de los resultados del estudio, o poner al paciente en alto riesgo;

Criterios de exclusión relacionados con medicamentos:

Pacientes que hayan recibido previamente cualquier medicamento patentado chino aprobado como indicación antitumoral dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; Sujetos tratados con otro producto en investigación o participación en el estudio clínico para otros objetivos terapéuticos dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización (incluida la firma de ICF para otros ensayos y el fracaso de la detección); Uso previo de terapia de bloqueo de puntos de control inmunitarios, por ejemplo, anti-receptor de muerte programada -1 (anti-PD-1) y anticuerpo anti-PD-L1 y otros anticuerpos terapéuticos; Uso de terapia inmunoestimuladora sistémica [incluidos, entre otros, interferón (IFN) o interleucina-2] dentro de las 2 semanas o 5 semividas (t1/2) antes de la aleatorización, lo que ocurra más tarde; se permite la vacunación de la vacuna contra el cáncer en el tratamiento previo; Uso de fármacos inmunosupresores sistémicos (>10 mg/día de prednisona o un fármaco equivalente) en las dos semanas anteriores a la aleatorización, incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y factor de necrosis tumoral (TNF); Los pacientes que han recibido inmunosupresores sistémicos a corto plazo en dosis bajas (p. ej., una sola dosis de dexametasona para las náuseas) pueden participar en este estudio después de que los investigadores y el supervisor médico lo analicen y aprueben; Se pueden inscribir pacientes que usan corticosteroides inhalados para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona) para el tratamiento de la hipotensión ortostática y dosis bajas de glucocorticoides (≤10 mg/día de prednisona o un fármaco equivalente) para el tratamiento del hipoadrenocorticismo.

Pacientes que hayan recibido previamente factores de crecimiento hematopoyéticos (p. factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y eritropoyetina) o transfusión de sangre dentro de las 2 semanas anteriores a la aleatorización.

Criterios de exclusión relacionados con la quimioterapia:

Antecedentes de alergia al cisplatino, carboplatino u otros compuestos a base de platino; Neuropatía periférica de grado 2 o superior de acuerdo con los criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) v5.0.