Toripalimab of placebo met paclitaxel en cisplatine bij slokdarmplaveiselcelcarcinoom (JUPITER06)

Inclusiecriteria: Inclusiecriteria voor slokdarmkanker Histologisch of cytologisch gediagnosticeerd lokaal gevorderd/recidief of gemetastaseerd ESCC zonder radicale behandeling; Geen eerdere systemische antitumortherapie voor recidiverende of gemetastaseerde tumor. Geen recidief ten minste 6 maanden na het einde van de laatste behandeling bij de patiënten die eerder adjuvante, neoadjuvante chemotherapie/radiotherapie/chemoradiotherapie en radicale therapie voor niet-gemetastaseerde ziekte kregen (geen recidief ten minste 12 maanden na het einde van de laatste behandeling bij de patiënten die eerder adjuvante chemotherapie/chemoradiotherapie krijgen met TP-regime); Geen risico op ernstige bloeding of slokdarmfistel, bijvoorbeeld een grote zweer bij de laesie wordt beschouwd als het risico op ernstige bloeding en slokdarmfistel, de patiënt is niet geschikt om te worden ingeschreven. Proefpersonen met een tumor die aangrenzende organen, zoals de aorta of trachea (T4b-ziekte), direct binnendringt, moeten nauwkeurig worden beoordeeld op het risico op bloedingen of fistels en moeten voorafgaand aan de inschrijving de sponsor raadplegen.

Algemene vereisten voor opname:

Ondertekende geïnformeerde toestemming; Man of vrouw van 18 tot 70 jaar ECOG-score 0 of 1; Verwachte overleving langer dan 3 maanden; Overeenkomst voor het verstrekken van eerder gereserveerd tumorweefselspecimen of biopsie van tumorlaesieweefsel voor biomarkeranalyse.

Minimaal één meetbare laesie conform RECIST 1.1 (alleen wanneer na radiotherapie duidelijke ziekteprogressie optreedt voor de eerder bestraalde laesie, kan de laesie als meetbare laesie worden gebruikt).

Goed orgaanfunctieniveau:

Hematologie: neutrofielen ≥1,5×10^9/L, hemoglobine ≥9 g/dL en bloedplaatjes ≥100×10^9/L.

Leverfunctie: bilirubine ≤1,5 ​​keer de bovengrens van normaal (ULN) (patiënten waarvan bekend is dat ze de ziekte van Gilbert hebben en serumbilirubinespiegels ≤3 keer de ULN kunnen worden ingeschreven), ASAT en ALAT ≤2,5 keer de ULN (in het geval van levermetastasen, ASAT/ALAT≤5 keer de ULN) en alkalische fosfatase≤3 keer de ULN (in het geval van lever- of botmetastasen, ALP≤5 keer de ULN); albumine ≥3g / dL; Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN.

Nierfunctie: serumcreatinine ≤1,5 ​​× ULN of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid in overeenstemming met de formule van Cockcroft-Gault: creatinineklaring ≥60 ml/min ((140 - leeftijd)x(gewicht,kg)x(0,85,voor vrouwen))/ (72 x (serumcreatinine, mg / dL))

Of:

((140 - leeftijd)x(gewicht,kg)x(0,85,voor vrouwen))/(0,818 x (serumcreatinine, μmol/L))

Vrouwen die aan de volgende criteria voldoen, komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek:

Geen vruchtbare potentie (bijv. fysiologisch onvruchtbaar), vrouwen die aan een van de volgende voorwaarden voldoen:

U heeft een baarmoederectomie ondergaan, U heeft een bilaterale ovariëctomie (ovariëctomie) ondergaan, U heeft ligatie van de eileiders aan beide zijden ondergaan, of Postmenopauze (totale duur van de menopauze ≥1 jaar).

Mogelijkheid om zwanger te worden, serumzwangerschapstest negatief bij screening (binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel) en adequate anticonceptiemaatregelen genomen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en gedurende het onderzoek, tot 60 dagen na de laatste dosis van het onderzoek medicijn. De adequate anticonceptiemaatregel die voortdurend wordt genomen in overeenstemming met de instructies op het anticonceptiemiddel en de richtlijnen van de arts, wordt als volgt gedefinieerd:

Elk intra-uterien apparaat waarvan is bevestigd dat het een mislukkingspercentage voor anticonceptie heeft van minder dan 1% per jaar Dubbele barrière-anticonceptie wordt gedefinieerd als het condoom met zaaddodende gel, schuim, zetpil of film; of diafragma met zaaddodend middel; of mannencondoom en pessarium.

Uitsluitingscriteria

Kankerspecifieke uitsluitingscriteria:

Actieve of onbehandelde CZS-metastase bepaald door middel van CT of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) evaluatie tijdens de screeningperiode en eerdere radiologische evaluatie (bijv. Hersen- of leptomeningeale metastase). Patiënten die eerder zijn behandeld voor hersen- of meningeale metastasen, die gedurende ten minste 2 maanden gestabiliseerd zijn en die de systemische hormoontherapie (> 10 mg/d prednison of equivalent) gedurende > 4 weken voorafgaand aan randomisatie hebben gestaakt; Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn; Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites waarvoor herhaalde drainage nodig is (eenmaal per maand of vaker); inwendige katheter (bijv. PleurX®) is toegestaan; Oncontroleerbare of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium>1,5 mmol/L of calcium >12 mg/dL of gecorrigeerd serumcalcium >ULN); Geschiedenis van kwaadaardige tumoren behalve slokdarmkanker binnen 5 jaar voorafgaand aan randomisatie, maar behalve de kwaadaardige tumoren waarvan het risico op metastase of overlijden kan worden verwaarloosd [bijv. Verwachte overlevingskans na 5 jaar> 90%], en waarvan wordt verwacht dat ze na behandeling zullen genezen bijvoorbeeld passend behandeld carcinoom in situ van cervix, basaal- of plaveiselcel huidkanker, lokale prostaatkanker behandeld met radicale operatie, en ductaal carcinoom in situ behandeld met radicale operatie; Palliatieve radiotherapie echter binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving, of radiofarmaceutische therapie binnen 8 weken, met uitzondering van lokale palliatieve radiotherapie voor botmetastasen; in geval van een symptomatische laesie die geschikt is voor palliatieve chemotherapie, moet de therapie voorafgaand aan inschrijving worden gegeven. Het effect van eerdere radiotherapie is hersteld. De kortste herstelperiode is niet vereist; Proefpersonen met botmetastasen van meerdere wervels zijn vatbaar voor fracturen en kunnen het risico op dwarslaesie veroorzaken, behalve proefpersonen die als stabiel zijn beoordeeld en voorlopig niet door een specialist hoeven te worden behandeld.

Proefpersonen met gevorderde tumoren die zich uitbreiden naar vitale organen en die het risico lopen op korte termijn levensbedreigende complicaties te ontwikkelen (bijv. gemetastaseerde ziektelast van de lever ≥ 50% van het totale levervolume).

Proefpersonen met een bekende volledige obstructie onder endoscopie die interventies of een operatie nodig hebben om de obstructie te verwijderen en die tracheale of slokdarmstenting hebben ondergaan; Proefpersonen met een BMI van minder dan 17,5, of met >10% afname van het lichaamsgewicht binnen 2 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (rekening houdend met veranderingen in massale pleurale effusie en ascites) of met ernstige ondervoeding zoals aangegeven door andere indicatoren.

Algemene medische uitsluitingscriteria:

Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek; Geschiedenis van ernstige allergische reactie, anafylactoïde of andere overgevoeligheidsreacties op chimeer of gehumaniseerd antilichaam of fusie-eiwit; Bekende allergie of overgevoeligheid voor de biologische producten vervaardigd uit eierstokcellen van de Chinese hamster of voor een bestanddeel van het JS001-preparaat; Geschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immune hepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipidensyndroom-gerelateerde vasculaire trombose, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barre-syndroom, multiple sclerose, vasculitis, glomerulonefritis; Patiënten met hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildklierhormoonsubstitutietherapie krijgen, kunnen in dit onderzoek worden opgenomen (de vervangingstherapie voor hypothyreoïdie is te zien in bijlage 6); Patiënten met diabetes type I van wie de bloedglucose onder controle kan worden gehouden door middel van een stabiele dosis insuline, kunnen aan dit onderzoek deelnemen;

Patiënten met eczeem, psoriasis, chronische lichen simplex of alleen de dermatologische manifestaties van vitiligo (patiënten met artritis psoriatica worden bijvoorbeeld uitgesloten van deelname aan het onderzoek) mogen aan dit onderzoek deelnemen als ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

Het dekkingsgebied van huiduitslag moet kleiner zijn dan 10% van het lichaamsoppervlak (BSA); De ziekte is bij baseline voldoende onder controle en alleen lokale therapie met corticosteroïden met een lage potentie is nodig; Geen acute exacerbatie van onderliggende ziekten in de afgelopen 12 maanden [geen behoefte aan PUVA (Psoraleen plus ultraviolet A-straling), methotrexaat, retinol, biologisch preparaat, orale calcineurineremmer, krachtige of orale steroïdetherapie].

Geschiedenis van idiopathische longfibrose, georganiseerde pneumonie (bijv. obliteratieve bronchiolitis), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonie, idiopathische pneumonie, interstitiële pneumonie of bewijs van actieve pneumonie gevonden tijdens CT-scan van de borst voor screening; Patiënten met een positief resultaat van de test op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

Patiënten met hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen HBsAg en HBV DNA ≥1000 cps/ml of 200 IE/ml of hoger dan de bovengrens van normaal op elke onderzoekslocatie) of hepatitis C:

Proefpersonen met een eerdere infectie met het hepatitis B-virus (HBV) kunnen in dit onderzoek worden opgenomen. Dergelijke proefpersonen moeten voorafgaand aan randomisatie een HBV-desoxyribonucleïnezuur (DNA)-test ondergaan en kunnen alleen aan dit onderzoek deelnemen als HBV DNA negatief is (HBV DNA ˂1000 cps/ml of 200 IE/ml of onder de bovengrens van de normale waarde). ; Bij patiënten met positieve antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) kunnen alleen de patiënten met negatieve polymerasekettingreactie (PCR) HCV-ribonucleïnezuur (RNA) aan dit onderzoek deelnemen.

Patiënten met actieve longtuberculose (klinische diagnose omvat klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiologische bevindingen, evenals de tbc-test uitgevoerd in overeenstemming met lokale medische routines); Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie, inclusief maar niet beperkt tot infectiecomplicaties, bacteriëmie en ernstige longontsteking waarvoor ziekenhuisopname nodig is; Orale of intraveneuze antibiotica binnen twee weken voorafgaand aan randomisatie; patiënten die preventieve antibiotische therapie krijgen (bijv. ter voorkoming van urineweginfectie of ter voorkoming van verergering van chronische obstructieve longziekte) kunnen worden ingeschreven.

Belangrijke cardiovasculaire ziekten, bijv. hartziekte gedefinieerd door de New York Heart Association (graad II of hoger), myocardinfarct binnen drie maanden voorafgaand aan randomisatie, instabiele aritmie, instabiele angina pectoris, cerebrovasculair accident of voorbijgaande cerebrale ischemische aanval; patiënten met een bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen die niet aan de bovenstaande criteria voldoen of een linkerventrikelejectiefractie < 50% moeten het regime krijgen dat door de behandelend arts als het optimale voor stabiliserende therapie wordt beschouwd, en kunnen indien nodig een cardioloog raadplegen; Grote operatie (behalve diagnostische operatie) binnen 28 weken voorafgaand aan randomisatie of verwachte grote operatie tijdens de studie; Eerdere allogene beenmergtransplantatie of solide orgaantransplantatie. Gebruik van verzwakt levend vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie, of van plan om dergelijk verzwakt levend vaccin te gebruiken tijdens het onderzoek Elke andere ziekte, stofwisselingsstoornis, lichamelijk onderzoek of abnormaal laboratoriumonderzoek, met reden om te vermoeden dat dit kan leiden tot gecontra-indiceerd gebruik van het onderzoeksproduct, of de betrouwbaarheid van de onderzoeksresultaten aantasten, of de patiënt een hoog risico geven;

Uitsluitingscriteria met betrekking tot medicijnen:

Patiënten die eerder een goedgekeurd Chinees patentgeneesmiddel hebben gekregen als antitumorindicatie binnen 2 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; Proefpersonen behandeld met een ander onderzoeksproduct of deelname aan de klinische studie voor andere therapeutische doeleinden binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie (inclusief handtekening van ICF voor andere onderzoeken en falen van screening); Eerder gebruik van immuuncontrolepuntblokkerende therapie, bijvoorbeeld anti-programmed death receptor -1 (anti-PD-1) en anti-PD-L1 antilichaam en ander therapeutisch antilichaam; Gebruik van systemische immunostimulatortherapie [inclusief maar niet beperkt tot interferon (IFN) of interleukine-2] binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden (t1/2) voorafgaand aan randomisatie, afhankelijk van wat later komt; vaccinatie van kankervaccin is toegestaan ​​bij eerdere behandeling; Gebruik van systemische immunosuppressiva (>10 mg/d prednison of gelijkwaardig geneesmiddel) binnen twee weken voorafgaand aan randomisatie, inclusief maar niet beperkt tot prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en tumornecrosefactor (TNF); Patiënten die kortdurende, laaggedoseerde, systemische immunosuppressiva (bijv. één enkele dosis dexamethason tegen misselijkheid) hebben gekregen, kunnen deelnemen aan dit onderzoek na bespreking door onderzoekers en medische monitor en goedkeuring door medische monitor; Patiënten die inhalatiecorticosteroïden gebruiken voor de behandeling van chronische obstructieve longziekte, mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison) voor de behandeling van orthostatische hypotensie en een laaggedoseerd glucocorticoïd (≤10 mg/d prednison of gelijkwaardig geneesmiddel) supplement voor de behandeling van hypoadrenocorticisme kunnen worden ingeschreven.

Patiënten die eerder de hematopoëtische groeifactoren (bijv. granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) en erytropoëtine) of bloedtransfusie binnen 2 weken voor randomisatie.

Uitsluitingscriteria gerelateerd aan chemotherapie:

Geschiedenis van allergie voor cisplatine, carboplatine of andere op platina gebaseerde verbindingen; Graad 2 of hoger perifere neuropathie in overeenstemming met Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) v5.0.