Toripalimab oder Placebo mit Paclitaxel und Cisplatin bei Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus (JUPITER06)

Einschlusskriterien: Einschlusskriterien für Speiseröhrenkrebs Histologisch oder zytologisch diagnostiziertes lokal fortgeschrittenes / rezidivierendes oder metastasiertes ESCC ohne radikale Behandlung; Keine vorherige systemische Antitumortherapie bei rezidivierendem oder metastasierendem Tumor. Kein Rezidiv mindestens 6 Monate nach dem Ende der letzten Behandlung bei den Patienten, die zuvor eine adjuvante, neoadjuvante Chemotherapie/Radiotherapie/Radiochemotherapie und Radikaltherapie für eine nicht metastasierte Erkrankung erhalten haben (Kein Rezidiv mindestens 12 Monate nach dem Ende der letzten Behandlung bei den Patienten zuvor Erhalt einer adjuvanten Chemotherapie/Radiochemotherapie mit TP-Schema); Kein Risiko für größere Blutungen oder Ösophagusfisteln, z. B. großes Geschwür an der Läsion wird als Risiko für größere Blutungen und Ösophagusfisteln angesehen, der Patient ist nicht geeignet, aufgenommen zu werden. Patienten mit einem Tumor, der direkt in benachbarte Organe wie die Aorta oder die Luftröhre eindringt (T4b-Krankheit), sollten engmaschig auf das Risiko einer Blutung oder Fisteln untersucht und vor der Aufnahme mit dem Sponsor konsultiert werden.

Allgemeine Aufnahmevoraussetzungen:

Unterschriebene Einverständniserklärung; Mann oder Frau im Alter von 18 bis 70 Jahren ECOG-Score 0 oder 1; Voraussichtliches Überleben länger als 3 Monate; Zustimmung zur Bereitstellung einer zuvor reservierten Tumorgewebeprobe oder biopsiertem Tumorläsionsgewebe zur Biomarkeranalyse.

Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1 (nur bei deutlichem Krankheitsverlauf nach Bestrahlung der zuvor bestrahlten Läsion kann die Läsion als messbare Läsion verwendet werden).

Gutes Organfunktionsniveau:

Hämatologie: Neutrophile ≥1,5×10^9/l, Hämoglobin ≥9 g/dl und Thrombozyten ≥100×10^9/l.

Leberfunktion: Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit und Serum-Bilirubinspiegel ≤ 3-fache ULN können aufgenommen werden), AST und ALT ≤ 2,5-fache ULN (bei Lebermetastasen, AST /ALT ≤ 5-fache ULN) und alkalische Phosphatase ≤ 3-fache ULN (bei Leber- oder Knochenmetastasen, ALP ≤ 5-fache ULN); Albumin ≥3 g / dl; International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.

Nierenfunktion: Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate gemäß Cockcroft-Gault-Formel: Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min ((140 – Alter) x (Gewicht, kg) x (0,85, für Frauen))/ (72 x (Serumkreatinin，mg/dl))

Oder:

((140 – Alter) x (Gewicht, kg) x (0,85, für Frauen))/(0,818 x(Serumkreatinin，μmol/L))

Frauen, die die folgenden Kriterien erfüllen, sind für die Aufnahme und Teilnahme an der Studie geeignet:

Kein gebärfähiges Potenzial (z. B. physiologisch unfruchtbar), Frauen, die eine der folgenden Bedingungen erfüllen:

Nach einer Uterektomie, nach einer bilateralen Ovarektomie (Oophorektomie), nach einer Ligatur der bilateralen Eileiter oder nach der Menopause (Gesamtdauer der Menopause ≥ 1 Jahr).

Gebärfähiges Potenzial, negativer Schwangerschaftstest im Serum beim Screening (innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments) und angemessene Verhütungsmaßnahmen, die vor Eintritt in die Studie und während der gesamten Studie bis 60 Tage nach der letzten Dosis der Studie ergriffen wurden Arzneimittel. Die adäquate Verhütungsmaßnahme, die kontinuierlich gemäß den Anweisungen auf dem Verhütungsprodukt und den Anweisungen des Arztes angewendet wird, ist wie folgt definiert:

Jedes Intrauterinpessar, dessen Versagensrate bei der Empfängnisverhütung unter 1 % pro Jahr bestätigt wurde. Duale Barriere-Verhütung ist definiert als Kondom mit spermizidem Gel, Schaum, Zäpfchen oder Folie; oder Zwerchfell mit Spermizid; oder Kondom für Männer und Zwerchfell.

Ausschlusskriterien

Krebsspezifische Ausschlusskriterien:

Aktive oder unbehandelte ZNS-Metastasen, bestimmt durch CT- oder Magnetresonanztomographie (MRT)-Auswertung im Screeningzeitraum und vorherige radiologische Beurteilung (z. B. Gehirn- oder leptomeningeale Metastasen). Patienten, die eine vorherige Behandlung von Hirn- oder meningealen Metastasen erhalten haben, die seit mindestens 2 Monaten stabilisiert sind und die systemische Hormontherapie (> 10 mg/d Prednison oder Äquivalent) für > 4 Wochen vor der Randomisierung abgesetzt haben; unkontrollierter tumorbedingter Schmerz; Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der eine wiederholte Drainage erfordert (einmal pro Monat oder häufiger); Dauerkatheter (z. PleurX®) ist erlaubt; Unkontrollierbare oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium >1,5 mmol/L oder Kalzium >12 mg/dL oder korrigiertes Serumkalzium >ULN); Bösartige Tumore in der Anamnese mit Ausnahme von Speiseröhrenkrebs innerhalb von 5 Jahren vor der Randomisierung, aber mit Ausnahme der bösartigen Tumore, bei denen das Risiko einer Metastasierung oder des Todes vernachlässigt werden kann [z. B. erwartete 5-Jahres-Überlebensrate > 90 %] und nach der Behandlung voraussichtlich geheilt werden B. geeignet behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom, lokaler Prostatakrebs, behandelt mit radikaler Operation, und duktales Carcinoma in situ, behandelt mit radikaler Operation; Palliative Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor Aufnahme oder radiopharmazeutische Therapie innerhalb von 8 Wochen, jedoch mit Ausnahme von lokal palliativer Strahlentherapie bei Knochenmetastasen; Im Falle einer symptomatischen Läsion, die für eine palliative Chemotherapie geeignet ist, sollte die Therapie vor der Aufnahme erfolgen. Die Wirkung der vorherigen Strahlentherapie wurde wiederhergestellt. Die kürzeste Erholungszeit ist nicht erforderlich; Patienten mit Knochenmetastasen mehrerer Wirbel sind anfällig für Frakturen und können ein Querschnittslähmungsrisiko verursachen, mit Ausnahme von Patienten, die als stabil beurteilt werden und vorerst nicht von einem Spezialisten behandelt werden müssen.

Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren, die sich auf lebenswichtige Organe ausbreiten und bei denen das Risiko besteht, kurzfristig lebensbedrohliche Komplikationen zu entwickeln (z. B. Metastasenbelastung der Leber ≥ 50 % des gesamten Lebervolumens).

Probanden mit bekannter vollständiger Obstruktion unter Endoskopie, die Eingriffe oder Operationen zur Entfernung der Obstruktion erfordern und die sich einem Tracheal- oder Ösophagus-Stent unterzogen haben; Probanden, deren BMI weniger als 17,5 beträgt oder deren Körpergewicht innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung um mehr als 10 % abnimmt (unter Berücksichtigung von Veränderungen durch massiven Pleuraerguss und Aszites) oder mit schwerer Mangelernährung, wie durch andere Indikatoren angezeigt.

Allgemeine medizinische Ausschlusskriterien:

Frauen, die während der Studie schwanger sind oder stillen oder eine Schwangerschaft planen; Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen, anaphylaktoider oder anderer überempfindlicher Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine; Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen biologische Produkte, die aus Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder gegen einen Bestandteil des JS001-Präparats; Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Syndrom-bedingte Gefäßthrombose, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barre-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis, Glomerulonephritis; Patienten mit Hypothyreose, die eine Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie mit stabiler Dosis erhalten, können in diese Studie aufgenommen werden (die Ersatztherapie für Hypothyreose ist in Anhang 6 dargestellt); Patienten mit Typ-I-Diabetes, deren Blutzucker durch Insulin mit stabiler Dosis kontrolliert werden kann, können in diese Studie aufgenommen werden;

Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, chronischem Lichen simplex oder nur den dermatologischen Manifestationen von Vitiligo (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis werden von der Studie ausgeschlossen) dürfen in diese Studie aufgenommen werden, wenn sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

Die Abdeckungsfläche von Hautausschlägen muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) betragen; Die Krankheit wurde zu Studienbeginn ausreichend kontrolliert und es ist nur eine niedrigpotente topische Steroidtherapie erforderlich; Keine akute Exazerbation von Grunderkrankungen in den letzten 12 Monaten [keine Notwendigkeit von PUVA (Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung), Methotrexat, Retinol, biologischen Präparaten, oralem Calcineurin-Inhibitor, hochpotenter oder oraler Steroidtherapie].

Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierter Pneumonie (z. B. obliterierende Bronchiolitis), medikamenteninduzierte Pneumonie, idiopathische Pneumonie, interstitielle Pneumonie oder Anzeichen einer aktiven Pneumonie, die während einer Thorax-CT-Untersuchung zum Screening gefunden wurden; Patienten mit positivem Ergebnis des Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Tests

Patienten mit Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen HBsAg und HBV-DNA ≥ 1000 cps/ml oder 200 IE/ml oder höher als die Obergrenze des Normalwerts an jedem Studienzentrum) oder Hepatitis C:

Personen mit einer früheren Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion können in diese Studie aufgenommen werden. Solche Probanden müssen sich vor der Randomisierung einem HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Test unterziehen und können nur an dieser Studie teilnehmen, wenn die HBV-DNA negativ ist (HBV-DNA ˂1000 cps/ml oder 200 IE/ml oder unter der Obergrenze ihres Normalwerts). ; Bei Patienten mit positivem Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper können nur Patienten mit negativer Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-HCV-Ribonukleinsäure (RNA) an dieser Studie teilnehmen.

Patienten mit aktiver Lungentuberkulose (die klinische Diagnose umfasst die Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde sowie den TB-Test, der gemäß den örtlichen medizinischen Routinen durchgeführt wird); Schwerwiegende Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Infektionskomplikationen, Bakteriämie und schwere Lungenentzündung, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern; Orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von zwei Wochen vor der Randomisierung; Patienten, die eine vorbeugende Antibiotikatherapie erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder zur Vorbeugung einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), können aufgenommen werden.

Wichtige kardiovaskuläre Erkrankungen, z. B. von der New York Heart Association definierte Herzerkrankung (Grad II oder höher), Myokardinfarkt innerhalb von drei Monaten vor der Randomisierung, instabile Arrhythmie, instabile Angina pectoris, Schlaganfall oder vorübergehende zerebrale ischämische Attacke; Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, kongestiver Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, oder einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 50 % müssen das Regime erhalten, das vom behandelnden Arzt als optimal zur Stabilisierung der Therapie angesehen wird, und können bei Bedarf einen Kardiologen konsultieren; Größere Operation (außer diagnostische Operation) innerhalb von 28 Wochen vor der Randomisierung oder erwartete größere Operation während der Studie; Frühere allogene Knochenmarktransplantation oder Transplantation solider Organe. Verwendung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung oder geplante Verwendung eines solchen attenuierten Lebendimpfstoffs während der Studie Jede andere Krankheit, Stoffwechselstörung, Befund einer körperlichen Untersuchung oder anormale Laboruntersuchung mit dem Grund zu der Annahme, dass dies zu einer kontraindizierten Anwendung führen kann des Prüfpräparats, die Zuverlässigkeit der Studienergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko aussetzen;

Ausschlusskriterien im Zusammenhang mit Medikamenten:

Patienten, die zuvor innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein zugelassenes chinesisches Patentmedikament als Antitumor-Indikation erhalten haben; Probanden, die innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung mit einem anderen Prüfprodukt behandelt wurden oder an der klinischen Studie mit anderen therapeutischen Zielen teilnahmen (einschließlich Unterzeichnung des ICF für andere Studien und Versagen des Screenings); Frühere Anwendung einer Immun-Checkpoint-blockierenden Therapie, z. B. Anti-Programmierter-Todes-Rezeptor-1 (Anti-PD-1) und Anti-PD-L1-Antikörper und anderer therapeutischer Antikörper; Anwendung einer systemischen Immunstimulatortherapie [einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon (IFN) oder Interleukin-2] innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (t1/2) vor der Randomisierung, je nachdem, was später eintritt; Impfung mit Krebsimpfstoff ist in der vorherigen Behandlung erlaubt; Anwendung von systemischen Immunsuppressiva (>10 mg/d Prednison oder gleichwertiges Medikament) innerhalb von zwei Wochen vor der Randomisierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Tumornekrosefaktor (TNF); Patienten, die kurzzeitig ein niedrig dosiertes systemisches Immunsuppressivum (z. B. eine Einzeldosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können an dieser Studie teilnehmen, nachdem sie von den Prüfärzten und dem medizinischen Monitor besprochen und vom medizinischen Monitor genehmigt wurden; Patienten, die inhalative Kortikosteroide zur Behandlung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung, Mineralokortikoide (z. B. Fludrocortison) zur Behandlung einer orthostatischen Hypotonie und ein niedrig dosiertes Glukokortikoid (≤ 10 mg/d Prednison oder ein gleichwertiges Medikament) zur Behandlung eines Hypoadrenokortizismus verwenden, können aufgenommen werden.

Patienten, die zuvor die hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (z. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) und Erythropoetin) oder Bluttransfusion innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung.

Ausschlusskriterien im Zusammenhang mit einer Chemotherapie:

Vorgeschichte einer Allergie gegen Cisplatin, Carboplatin oder andere Verbindungen auf Platinbasis; Periphere Neuropathie Grad 2 oder höher gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) v5.0.