Toripalimab eller placebo med paclitaxel og cisplatin i esophageal pladecellekarcinom (JUPITER06)

Inklusionskriterier: Inklusionskriterier for esophageal cancer Histologisk eller cytologisk diagnosticeret lokalt fremskreden / tilbagevendende eller metastatisk ESCC uden radikal behandling; Ingen tidligere systemisk anti-tumorbehandling for tilbagevendende eller metastatisk tumor. Intet tilbagefald mindst 6 måneder fra afslutningen af ​​sidste behandling hos patienter, der tidligere har modtaget adjuverende, neoadjuverende kemoterapi/strålebehandling/kemoradioterapi og radikal behandling for ikke-metastatisk sygdom (Intet tilbagefald mindst 12 måneder fra afslutningen af ​​sidste behandling hos patienterne tidligere modtager adjuverende kemoterapi/kemoradioterapi med TP-regimen); Ingen risiko for større blødninger eller spiserørsfistel, fx stort sår ved læsionen anses som risiko for større blødninger og spiserørsfistel, patienten er ikke egnet til at blive indskrevet. Forsøgspersoner med tumor, der direkte invaderer tilstødende organer såsom aorta eller luftrør (T4b-sygdom), bør vurderes nøje for risiko for blødning eller fistel og konsultere sponsoren før tilmelding.

Generelle krav til optagelse:

Underskrevet informeret samtykke; Mand eller kvinde i alderen 18 til 70 år ECOG score 0 eller 1; Forventet overlevelse længere end 3 måneder; Aftale om levering af tidligere reserveret tumorvævsprøve eller biopsieret tumorlæsionsvæv til biomarkøranalyse.

Mindst én målbar læsion i overensstemmelse med RECIST 1.1 (kun når der opstår tydelig sygdomsprogression efter strålebehandling af den tidligere bestrålede læsion, kan læsionen bruges som målbar læsion).

Godt organfunktionsniveau:

Hæmatologi: neutrofil ≥1,5×10^9/L, hæmoglobin ≥9 g/dL og blodplade ≥100×10^9/L.

Leverfunktion: bilirubin ≤1,5 ​​tid for øvre normalgrænse (ULN) (patienter, der vides at have Gilberts sygdom og serumbilirubinniveau ≤3 gange ULN kan tilmeldes), ASAT og ALT ≤2,5 gange ULN (i tilfælde af levermetastase, ASAT/ALT≤5 gange ULN) og alkalisk phosphatase≤3 gange ULN (i tilfælde af lever- eller knoglemetastaser, ALP≤5 gange ULN); albumin ≥3g/dL; International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN.

Nyrefunktion: serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN eller estimeret glomerulær filtrationshastighed i overensstemmelse med Cockcroft-Gaults formel: kreatininclearance ≥60 mL/min ((140 - alder)x(vægt，kg)x(0,85，for kvinder))/ (72 x (serum kreatinin, mg/dL))

Eller:

((140 - alder)x(vægt，kg)x(0,85，for kvinder))/(0,818 x(serumkreatinin，μmol/L))

Kvinder, der opfylder følgende kriterier, er berettiget til at blive inkluderet og deltage i undersøgelsen:

Ingen fødedygtighed (f.eks. fysiologisk infertile), kvinder, der opfylder en af ​​følgende betingelser:

At have gennemgået uterektomi, at have gennemgået bilateral ooforektomi (ooforektomi), at have gennemgået ligering af bilaterale æggeledere eller postmenopause (samlet varighed af overgangsalderen ≥1 år).

Har den fødedygtige alder, serumgraviditetstest negativ ved screening (inden for 7 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet) og passende præventionsforanstaltninger truffet før indtræden i undersøgelsen og under hele undersøgelsen, indtil 60 dage efter den sidste dosis af undersøgelsen medicin. Den tilstrækkelige svangerskabsforebyggende foranstaltning, der tages løbende i overensstemmelse med anvisningen på præventionsmidlet og lægens vejledning, er defineret som nedenfor:

Enhver intrauterin enhed, der er bekræftet med en svigtfrekvens for prævention på mindre end 1 % pr. år. Dobbeltbarriere prævention er defineret som kondomet med sæddræbende gel, skum, stikpille eller film; eller diaphragma med spermicid; eller mandligt kondom og diafragma.

Eksklusionskriterier

Kræftspecifikke eksklusionskriterier:

Aktiv eller ubehandlet CNS-metastase bestemt gennem CT eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) evaluering i screeningsperiode og tidligere radiologisk evaluering (f.eks. hjerne- eller leptomeningeal metastase). Patienter, der tidligere har modtaget behandling af hjerne- eller meningeale metastaser, som har været stabiliseret i mindst 2 måneder og seponeret systemisk hormonbehandling (> 10 mg/d prednison eller tilsvarende) i > 4 uger før randomisering; Ukontrolleret tumorrelateret smerte; Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver gentagen dræning (en gang om måneden eller hyppigere); uddybningskateter (f.eks. PleurX®) er tilladt; Ukontrollerbar eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium>1,5 mmol/L eller calcium >12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium >ULN); Anamnese med ondartede tumorer undtagen esophageal cancer inden for 5 år før randomisering, men bortset fra de ondartede tumorer kan risikoen for metastasering eller død negligeres [f.eks. forventet 5-års overlevelsesrate > 90%], og forventes at blive helbredt efter behandling for eksempel passende behandlet carcinom in situ af cervix, basal eller pladecellehudcancer, lokal prostatacancer behandlet med radikal operation og ductal carcinom in situ behandlet med radikal operation; Palliativ strålebehandling inden for 4 uger før indskrivning eller radiofarmaceutisk behandling inden for 8 uger, dog undtagen lokal palliativ strålebehandling til knoglemetastatiske læsioner; i tilfælde af symptomatisk læsion, der er egnet til palliativ kemoterapi, bør behandlingen gives før indskrivning. Effekten af ​​tidligere strålebehandling er genfundet. Den korteste restitutionsperiode er ikke påkrævet; Forsøgspersoner med knoglemetastaser fra flere hvirvler er tilbøjelige til at få brud og kan forårsage risiko for paraplegi, bortset fra forsøgspersoner, der vurderes som stabile og ikke skal behandles indtil videre af en specialist.

Personer med fremskredne tumorer, der spreder sig til vitale organer og er i risiko for at udvikle livstruende komplikationer på kort sigt (f.eks. metastatisk sygdomsbyrde i leveren ≥ 50 % af det samlede levervolumen).

Personer med kendt fuldstændig obstruktion under endoskopi, der kræver indgreb eller kirurgi for at fjerne obstruktion, og som har gennemgået tracheal- eller esophageal stenting; Forsøgspersoner, hvis BMI er mindre end 17,5, eller kropsvægt falder >10 % inden for 2 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling (i betragtning af ændringer af massiv pleural effusion og ascites) eller med alvorlig underernæring som angivet af andre indikatorer.

Generelle medicinske udelukkelseskriterier:

Kvinder, der er gravide eller ammer, eller planlægger at være gravide under undersøgelsen; Anamnese med alvorlig allergisk reaktion, anafylaktoid eller andre overfølsomme reaktioner på kimærisk eller humaniseret antistof eller fusionsprotein; Kendt allergi eller overfølsomhed over for de biologiske produkter fremstillet af kinesisk hamster-ovarieceller eller enhver komponent i JS001-præparatet; Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid syndrom-relateret vaskulær trombose, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, arre-syndrom, Sjogrens syndrom, arreteri. vaskulitis, glomerulonephritis; Patienter med hypothyroidisme, som modtager stabil-dosis thyreoideahormonsubstitutionsterapi, kan optages i denne undersøgelse (erstatningsterapien for hypothyroidisme ses i bilag 6); Patienter med type I-diabetes, hvis blodsukker kan kontrolleres gennem stabil dosis insulin, kan tilmeldes denne undersøgelse;

Patienter med eksem, psoriasis, kronisk lichen simplex eller kun de dermatologiske manifestationer af vitiligo (f.eks. vil patienter med psoriasisgigt blive udelukket fra undersøgelsen) har tilladelse til at blive optaget i denne undersøgelse, hvis de opfylder følgende betingelser:

Dækningsområdet for udslæt skal være mindre end 10 % af kropsoverfladearealet (BSA); Sygdommen er blevet tilstrækkeligt kontrolleret ved baseline, og kun lavpotens topisk steroidbehandling er nødvendig; Ingen akut forværring af underliggende sygdomme inden for de seneste 12 måneder [intet behov for PUVA (Psoralen plus ultraviolet A-stråling), methotrexat, retinol, biologisk præparat, oral calcineurinhæmmer, højpotens eller oral steroidbehandling].

Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiseret lungebetændelse (f.eks. obliterativ bronchiolitis), lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse interstitiel pneumoni eller tegn på aktiv lungebetændelse fundet under CT-scanning af brystet til screening; Patienter med positivt resultat af human immundefektvirus (HIV) test

Patienter med hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen HBsAg og HBV DNA ≥1000 cps/ml eller 200 IE/ml eller højere end øvre normalgrænse på hvert undersøgelsessted) eller hepatitis C:

Personer med tidligere hepatitis B-virus (HBV) infektion kan inkluderes i denne undersøgelse. Sådanne forsøgspersoner skal gennemgå HBV deoxyribonukleinsyre (DNA) test før randomisering og kan kun deltage i denne undersøgelse, når HBV DNA er negativ (HBV DNA ˂1000 cps/mL eller 200 IE/ml eller under den øvre grænse for dets normale værdi) ; Hos patienter med positivt hepatitis C-virus (HCV)-antistof kan kun patienter med negativ polymerasekædereaktion (PCR) HCV-ribonukleinsyre (RNA) deltage i denne undersøgelse.

Patienter med aktiv lungetuberkulose (klinisk diagnose omfatter klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiologiske fund samt TB-testen udført i overensstemmelse med lokale lægelige rutiner); Alvorlig infektion inden for 4 uger før randomisering, herunder, men ikke begrænset til, infektionskomplikationer, bakteriæmi og svær lungebetændelse, der kræver hospitalsindlæggelse; Orale eller intravenøse antibiotika inden for to uger før randomisering; patienter, der modtager forebyggende antibiotikabehandling (f.eks. til forebyggelse af urinvejsinfektion eller forebyggelse af forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom) kan tilmeldes.

Vigtige kardiovaskulære sygdomme, f.eks. hjertesygdom defineret af New York Heart Association (grad II eller derover), myokardieinfarkt inden for tre måneder før randomisering, ustabil arytmi, ustabil angina pectoris, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående cerebralt iskæmisk angreb; patienter med kendt koronararteriesygdom, kongestiv hjerteinsufficiens, der ikke opfylder ovenstående kriterier eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 50 %, skal modtage den behandling, der af den behandlende læge vurderes som den optimale til stabiliserende terapi, og kan konsultere en kardiolog, når det er nødvendigt; Større operation (undtagen diagnostisk operation) inden for 28 uger før randomisering eller forventet større operation under undersøgelsen; Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller solid organtransplantation. Brug af svækket levende vaccine inden for 4 uger før randomisering, eller planlægger at bruge en sådan svækket levende vaccine i løbet af undersøgelsen Enhver anden sygdom, stofskifteforstyrrelse, fysisk undersøgelse eller unormal laboratorieundersøgelse med grund til mistanke om, at det kan føre til kontraindiceret brug af forsøgsproduktet, eller påvirke pålideligheden af ​​undersøgelsesresultaterne, eller placere patienten i høj risiko;

Eksklusionskriterier relateret til medicin:

Patienter, der tidligere har modtaget en godkendt kinesisk patentmedicin som antitumorindikation inden for 2 uger før første dosis af studielægemidlet; Forsøgspersoner behandlet med et andet forsøgsprodukt eller deltagelse i det kliniske studie til andre terapeutiske formål inden for 28 dage før randomisering (inklusive underskrift af ICF for andre forsøg og svigt af screening); Tidligere brug af immun checkpoint blokerende terapi, for eksempel anti-programmeret dødsreceptor -1 (anti-PD-1) og anti-PD-L1 antistof og andre terapeutiske antistoffer; Anvendelse af systemisk immunstimulatorterapi [herunder, men ikke begrænset til, interferon (IFN) eller interleukin-2] inden for 2 uger eller 5 halveringstider (t1/2) før randomisering, alt efter hvad der kommer senere; vaccination af kræftvaccine er tilladt i tidligere behandling; Brug af systemiske immunsuppressive lægemidler (>10 mg/d Prednison eller tilsvarende lægemiddel) inden for to uger før randomisering, inklusive, men ikke begrænset til, Prednison, Cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og tumornekrosefaktor (TNF); Patienter, der har modtaget kortvarig, lavdosis, systemisk immunsuppressiv (f.eks. en enkelt dosis Dexamethason mod kvalme) kan deltage i denne undersøgelse efter diskussion af efterforskere og medicinsk monitor og godkendelse af medicinsk monitor; Patienter, der bruger inhalerede kortikosteroider til behandling af kronisk obstruktiv lungesygdom, mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til behandling af ortostatisk hypotension og lavdosis glukokortikoid (≤10 mg/d Prednison eller tilsvarende lægemiddel) tilskud til behandling af hypoadrenocorticisme kan tilmeldes.

Patienter, der tidligere har modtaget de hæmatopoietiske vækstfaktorer (f. granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) og erythropoietin) eller blodtransfusion inden for 2 uger før randomisering.

Eksklusionskriterier relateret til kemoterapi:

Anamnese med allergi over for cisplatin, carboplatin eller andre platinbaserede forbindelser; Grad 2 eller derover perifer neuropati i overensstemmelse med almindelige terminologikriterier for bivirkning (CTCAE) v5.0.