Торипалимаб или плацебо с паклитакселом и цисплатином при плоскоклеточном раке пищевода (JUPITER06)

Критерии включения: Критерии включения для рака пищевода Гистологически или цитологически диагностированный местно-распространенный/рецидивирующий или метастатический ESCC без радикального лечения; Отсутствие предшествующей системной противоопухолевой терапии рецидивирующей или метастатической опухоли. Отсутствие рецидива по крайней мере через 6 месяцев после окончания последнего лечения у пациентов, ранее получавших адъювантную, неоадъювантную химиотерапию/лучевую терапию/химиолучевую терапию и радикальную терапию по поводу неметастатического заболевания (отсутствие рецидива по крайней мере через 12 месяцев после окончания последнего лечения у пациентов, ранее получающих адъювантную химиотерапию/химиолучевую терапию по схеме ТП); Отсутствие риска массивного кровотечения или пищеводного свища, например, большая язва в месте поражения рассматривается как риск массивного кровотечения и пищеводного свища, пациент не подходит для включения в исследование. Субъектов с опухолью, непосредственно прорастающей в соседние органы, такие как аорта или трахея (заболевание T4b), следует тщательно оценить на предмет риска кровотечения или фистулы и проконсультироваться со спонсором перед включением в исследование.

Общие требования для включения:

Подписанное информированное согласие; Мужчина или женщина в возрасте от 18 до 70 лет Оценка по шкале ECOG 0 или 1; Ожидаемая выживаемость более 3 месяцев; Согласие на предоставление ранее зарезервированного образца опухолевой ткани или биопсии ткани опухолевого поражения для анализа биомаркеров.

По крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с RECIST 1.1 (только когда после лучевой терапии ранее облученного поражения происходит явное прогрессирование заболевания, поражение можно использовать в качестве поддающегося измерению поражения).

Хороший уровень функции органов:

Гематология: нейтрофилы ≥1,5×10^9/л, гемоглобин ≥9 г/дл и тромбоциты ≥100×10^9/л.

Функция печени: билирубин ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы (ВГН) (могут быть включены пациенты с болезнью Жильбера и уровнем билирубина в сыворотке ≤3 раза выше ВГН), АСТ и АЛТ ≤2,5 раза выше ВГН (в случае метастазы в печень, АСТ/АЛТ≤5 раз ВГН) и щелочная фосфатаза≤3 раза ВГН (в случае метастазов в печень или кости ЩФ≤5 раз ВГН); альбумин ≥3 г/дл; Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 ​​x ВГН.

Функция почек: креатинин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН или расчетная скорость клубочковой фильтрации в соответствии с формулой Кокрофта-Голта: клиренс креатинина ≥60 мл/мин ((140 - возраст)x(масса，кг)x(0,85，для женщин))/ (72 х (креатинин сыворотки, мг/дл))

Или:

((140 - возраст) х (вес, кг) х (0,85, для женщин))/(0,818 x(креатинин сыворотки, мкмоль/л))

Женщины, отвечающие следующим критериям, имеют право быть включенными и участвовать в исследовании:

Отсутствие детородного потенциала (например, физиологическое бесплодие), женщины, отвечающие любому из следующих условий:

Перенесшие маточную резекцию, Перенесшие двустороннюю овариэктомию (овариэктомию), Перенесшие двустороннюю перевязку фаллопиевых труб, или Постменопаузу (общая продолжительность менопаузы ≥1 года).

Наличие детородного потенциала, отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге (в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата) и адекватные меры контрацепции, принятые до включения в исследование и на протяжении всего исследования, в течение 60 дней после последней дозы исследования. лекарство. Адекватная мера контрацепции, принимаемая постоянно в соответствии с инструкцией к противозачаточному продукту и рекомендациями врача, определяется следующим образом:

Подтверждено, что любая внутриматочная спираль имеет неэффективность контрацепции менее 1% в год. Двойная барьерная контрацепция определяется как презерватив со спермицидным гелем, пеной, суппозиторием или пленкой; или диафрагма со спермицидом; или мужской презерватив и диафрагма.

Критерий исключения

Критерии исключения, специфичные для рака:

Активные или нелеченые метастазы в ЦНС, определенные с помощью КТ или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в период скрининга и предшествующей радиологической оценки (например, метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы). Пациенты, ранее получавшие лечение по поводу метастазов в мозг или мозговые оболочки, стабилизировавшиеся в течение как минимум 2 месяцев и прекратившие системную гормональную терапию (> 10 мг/сут преднизолона или эквивалента) в течение > 4 недель до рандомизации; Неконтролируемая боль, связанная с опухолью; Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующий повторного дренирования (один раз в месяц или чаще); вставной катетер (напр. PleurX®) разрешено; Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций>1,5 ммоль/л, или кальций >12 мг/дл, или скорректированный кальций в сыворотке >ВГН); Злокачественные опухоли в анамнезе, за исключением рака пищевода, в течение 5 лет до рандомизации, но за исключением злокачественных опухолей, риском метастазирования или смерти можно пренебречь [например, ожидаемая 5-летняя выживаемость> 90%], и ожидается излечение после лечения , например, надлежащим образом пролеченная карцинома in situ шейки матки, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, локальный рак предстательной железы, пролеченный радикальной операцией, и протоковая карцинома in situ, пролеченная радикальной операцией; Паллиативная лучевая терапия в течение 4 недель до включения в исследование или радиофармацевтическая терапия в течение 8 недель, за исключением местной паллиативной лучевой терапии метастатических поражений костей; в случае симптоматического поражения, подходящего для паллиативной химиотерапии, терапию следует проводить до включения в исследование. Эффект предыдущей лучевой терапии был восстановлен. Кратчайший восстановительный период не требуется; Субъекты с метастазами в кости нескольких позвонков склонны к переломам и могут вызвать риск параплегии, за исключением субъектов, которые оцениваются как стабильные и не нуждаются в лечении в течение времени, которое оценивается специалистом.

Субъекты с распространенными опухолями, распространяющимися на жизненно важные органы и подверженные риску развития опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе (например, метастатическое поражение печени ≥ 50% от общего объема печени).

Субъекты с известной полной обструкцией при эндоскопии, требующие вмешательства или хирургического вмешательства для устранения обструкции и перенесшие стентирование трахеи или пищевода; Субъекты, у которых ИМТ менее 17,5 или снижение массы тела >10% в течение 2 месяцев до первой дозы исследуемого препарата (учитывая изменения массивного плеврального выпота и асцита) или с тяжелой недостаточностью питания, на что указывают другие показатели.

Общие медицинские критерии исключения:

Женщины, которые беременны или кормят грудью, или планируют забеременеть во время исследования; Серьезные аллергические реакции, анафилактоидные реакции или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе; известная аллергия или повышенная чувствительность к биопрепаратам, изготовленным из клеток яичников китайского хомячка или любому компоненту препарата JS001; Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит, гломерулонефрит; В это исследование могут быть включены пациенты с гипотиреозом, получающие заместительную терапию гормонами щитовидной железы в стабильных дозах (заместительная терапия гипотиреоза представлена ​​в Приложении 6); В это исследование могут быть включены пациенты с диабетом I типа, чей уровень глюкозы в крови можно контролировать с помощью стабильных доз инсулина;

Пациенты с экземой, псориазом, хроническим простым лишаем или только с дерматологическими проявлениями витилиго (например, пациенты с псориатическим артритом будут исключены из исследования) могут быть включены в это исследование, если они соответствуют следующим условиям:

Площадь поражения высыпаниями должна быть менее 10% площади поверхности тела (ППТ); Болезнь в достаточной степени контролируется на исходном уровне, и требуется только местная стероидная терапия низкой активности; Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 мес [нет необходимости в ПУВА (псорален плюс УФО А), метотрексате, ретиноле, биопрепарате, пероральном ингибиторе кальциневрина, высокопотенциальной или пероральной стероидной терапии].

История идиопатического легочного фиброза, организованной пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), лекарственной пневмонии, идиопатической пневмонии, интерстициальной пневмонии или признаков активной пневмонии, обнаруженных во время КТ грудной клетки для скрининга; Пациенты с положительным результатом теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

Пациенты с гепатитом B (известный положительный результат на поверхностный антиген HBV HBsAg и ДНК HBV ≥1000 имп/мл или 200 МЕ/мл или выше верхней границы нормы в каждом месте исследования) или гепатитом C:

В это исследование могут быть включены субъекты с предшествующей инфекцией вируса гепатита В (ВГВ). Такие субъекты должны пройти тест на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) ВГВ до рандомизации и могут участвовать в этом исследовании только в том случае, если ДНК ВГВ является отрицательной (ДНК ВГВ ˂1000 имп/с/мл или 200 МЕ/мл или ниже верхнего предела нормального значения). ; У пациентов с положительными антителами к вирусу гепатита С (ВГС) в этом исследовании могут участвовать только пациенты с отрицательной полимеразной цепной реакцией (ПЦР) рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВГС.

Пациенты с активным туберкулезом легких (клинический диагноз включает анамнез, физикальное обследование и рентгенологические данные, а также анализ на туберкулез, выполненный в соответствии с местными медицинскими процедурами); Серьезная инфекция в течение 4 недель до рандомизации, включая, помимо прочего, инфекционные осложнения, бактериемию и тяжелую пневмонию, требующую госпитализации; Пероральные или внутривенные антибиотики в течение двух недель до рандомизации; могут быть включены пациенты, получающие профилактическую антибиотикотерапию (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или предотвращения обострения хронической обструктивной болезни легких).

Серьезные сердечно-сосудистые заболевания, например, болезнь сердца, определенная Нью-Йоркской кардиологической ассоциацией (степень II или выше), инфаркт миокарда в течение трех месяцев до рандомизации, нестабильная аритмия, нестабильная стенокардия, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная церебральная ишемическая атака; пациенты с установленной ИБС, застойной сердечной недостаточностью, не соответствующей вышеуказанным критериям, или фракцией выброса левого желудочка < 50% должны получать режим, который лечащий врач считает оптимальным для стабилизирующей терапии, и при необходимости могут обратиться к кардиологу; Обширное хирургическое вмешательство (за исключением диагностической операции) в течение 28 недель до рандомизации или предполагаемое серьезное хирургическое вмешательство во время исследования; Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или трансплантация паренхиматозных органов. Использование аттенуированной живой вакцины в течение 4 недель до рандомизации или планирование использования такой аттенуированной живой вакцины во время исследования. Любое другое заболевание, нарушение обмена веществ, результаты физикального обследования или аномальные результаты лабораторных исследований, имеющие основания подозревать, что это может привести к противопоказаниям к применению. исследуемого продукта, или повлиять на достоверность результатов исследования, или подвергнуть пациента высокому риску;

Критерии исключения, связанные с лекарствами:

Пациенты, которые ранее получали какое-либо одобренное китайское патентованное лекарство в качестве противоопухолевого показания в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата; Субъекты, получавшие лечение другим исследуемым продуктом или участие в клиническом исследовании с другими терапевтическими целями в течение 28 дней до рандомизации (включая подпись МКФ для других испытаний и неудачный скрининг); Предыдущее использование терапии, блокирующей иммунные контрольные точки, например, антитело против рецептора запрограммированной смерти -1 (анти-PD-1) и антитело против PD-L1 и другое терапевтическое антитело; Использование системной иммуностимуляторной терапии [включая, помимо прочего, интерферон (ИФН) или интерлейкин-2] в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения (t1/2) до рандомизации, в зависимости от того, что наступит позже; прививка противораковой вакциной разрешена при предшествующем лечении; Использование системных иммунодепрессантов (>10 мг/сут преднизона или эквивалентного препарата) в течение двух недель до рандомизации, включая, помимо прочего, преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и фактор некроза опухоли (ФНО); Пациенты, получавшие кратковременно низкие дозы системных иммунодепрессантов (например, одну разовую дозу дексаметазона от тошноты), могут участвовать в этом исследовании после обсуждения с исследователями и медицинским наблюдателем и одобрения медицинского наблюдателя; Могут быть зачислены пациенты, которые используют ингаляционные кортикостероиды для лечения хронической обструктивной болезни легких, минералокортикоиды (например, флудрокортизон) для лечения ортостатической гипотензии и низкие дозы глюкокортикоидов (≤10 мг/день преднизона или эквивалентного препарата) для лечения гипоадренокортицизма.

Пациенты, ранее получавшие гемопоэтические факторы роста (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и эритропоэтин) или переливание крови в течение 2 недель до рандомизации.

Критерии исключения, связанные с химиотерапией:

История аллергии на цисплатин, карбоплатин или другие соединения на основе платины; Периферическая невропатия 2 степени или выше в соответствии с общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) v5.0.