Toripalimab eller placebo med paklitaksel og cisplatin ved esophageal plateepitelkarsinom (JUPITER06)

Inklusjonskriterier: Inklusjonskriterier for esophageal cancer Histologisk eller cytologisk diagnostisert lokalt avansert / tilbakevendende eller metastatisk ESCC uten radikal behandling; Ingen tidligere systemisk antitumorbehandling for tilbakevendende eller metastatisk tumor. Ingen tilbakefall minst 6 måneder fra slutten av siste behandling hos pasientene som tidligere har fått adjuvant, neoadjuvant kjemoterapi/strålebehandling/kjemoradioterapi og radikal terapi for ikke-metastatisk sykdom (Ingen tilbakefall minst 12 måneder fra slutten av siste behandling hos pasientene tidligere mottar adjuvant kjemoterapi/kjemoradioterapi med TP-regime); Ingen risiko for større blødninger eller spiserørsfistel, for eksempel stort sår ved lesjonen anses som risiko for større blødninger og spiserørsfistel, pasienten er ikke egnet til å bli innrullert. Personer med svulst som direkte invaderer tilstøtende organer som aorta eller luftrør (T4b sykdom) bør vurderes nøye for risiko for blødning eller fistel og konsultere sponsor før registrering.

Generelle krav for inkludering:

Signert informert samtykke; Mann eller kvinne i alderen 18 til 70 år ECOG-score 0 eller 1; Forventet overlevelse lenger enn 3 måneder; Avtale om å gi tidligere reservert tumorvevsprøve eller biopsiert tumorlesjonsvev for biomarkøranalyse.

Minst én målbar lesjon i henhold til RECIST 1.1 (bare når det oppstår tydelig sykdomsprogresjon etter strålebehandling for den tidligere bestrålte lesjonen, kan lesjonen brukes som målbar lesjon).

Godt organfunksjonsnivå:

Hematologi: nøytrofil ≥1,5×10^9/L, hemoglobin ≥9 g/dL og blodplater ≥100×10^9/L.

Leverfunksjon: bilirubin ≤1,5 ​​gang øvre normalgrense (ULN) (pasienter som er kjent for å ha Gilberts sykdom og serumbilirubinnivå ≤3 ganger ULN kan inkluderes), ASAT og ALAT ≤2,5 ganger ULN (i tilfelle av levermetastase, ASAT/ALT≤5 ganger ULN) og alkalisk fosfatase≤3 ganger ULN (i tilfelle lever- eller benmetastaser, ALP≤5 ganger ULN); albumin ≥3g/dL; Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN.

Nyrefunksjon: serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN eller estimert glomerulær filtrasjonshastighet i henhold til Cockcroft-Gault-formelen: kreatininclearance ≥60 mL/min ((140 - alder)x(vekt，kg)x(0,85，for kvinner))/ (72 x(serumkreatinin，mg/dL))

Eller:

((140 - alder)x(vekt，kg)x(0,85，for kvinner))/(0,818 x(serumkreatinin，μmol/L))

Kvinner som oppfyller følgende kriterier er kvalifisert til å bli inkludert og delta i studien:

Ingen fertile muligheter (f.eks. fysiologisk infertile), kvinner som oppfyller en av følgende betingelser:

Etter å ha gjennomgått livmor, har gjennomgått bilateral ooforektomi (ooforektomi), har gjennomgått ligering av bilaterale eggledere eller postmenopause (total varighet av overgangsalderen ≥1 år).

Har fruktbarhet, serumgraviditetstest negativ ved screening (innen 7 dager før første dose av studiemedikamentet), og tilstrekkelige prevensjonstiltak tatt før inntreden i studien og gjennom hele studien, inntil 60 dager etter siste dose av studien legemiddel. Adekvat prevensjonstiltak som tas kontinuerlig i samsvar med instruksjonene på prevensjonsmidlet og legens veiledning er definert som nedenfor:

Enhver intrauterin enhet bekreftet å ha en feilrate for prevensjon på mindre enn 1 % per år Dobbeltbarriereprevensjon defineres som kondom med sæddrepende gel, skum, stikkpiller eller film; eller diafragma med sæddrepende middel; eller mannlig kondom og diafragma.

Eksklusjonskriterier

Kreftspesifikke eksklusjonskriterier:

Aktiv eller ubehandlet CNS-metastase bestemt gjennom CT eller magnetisk resonanstomografi (MRI) evaluering i screeningsperioden og tidligere radiologisk evaluering (f.eks. hjerne- eller leptomeningeal metastase). Pasienter som har mottatt tidligere behandling av hjerne- eller meningealmetastaser, som har vært stabilisert i minst 2 måneder og seponert systemisk hormonbehandling (> 10 mg/d prednison eller tilsvarende) i > 4 uker før randomisering; Ukontrollert tumorrelatert smerte; Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatt drenering (en gang per måned eller oftere); utryddingskateter (f.eks. PleurX®) er tillatt; Ukontrollerbar eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium>1,5 mmol/L eller kalsium >12 mg/dL eller korrigert serumkalsium >ULN); Anamnese med ondartede svulster unntatt spiserørskreft innen 5 år før randomisering, men bortsett fra de ondartede svulstene kan risikoen for metastasering eller død neglisjeres [f.eks. forventet 5-års overlevelsesrate > 90 %], og forventes å bli helbredet etter behandling for eksempel hensiktsmessig behandlet karsinom in situ av cervix, basal- eller plateepitelhudkreft, lokal prostatakreft behandlet med radikal operasjon, og ductal carcinoma in situ behandlet med radikal operasjon; Palliativ strålebehandling innen 4 uker før innmelding, eller radiofarmasøytisk terapi innen 8 uker, unntatt lokal palliativ strålebehandling for benmetastatiske lesjoner; i tilfelle symptomatisk lesjon som er egnet for palliativ kjemoterapi, bør behandlingen gis før påmelding. Effekten av tidligere strålebehandling er gjenfunnet. Den korteste restitusjonsperioden er ikke nødvendig; Pasienter med benmetastaser fra flere ryggvirvler er utsatt for brudd og kan forårsake risiko for paraplegi, bortsett fra pasienter som vurderes som stabile og ikke trenger å behandles foreløpig av spesialist.

Personer med avanserte svulster som sprer seg til vitale organer og er i risiko for å utvikle livstruende komplikasjoner på kort sikt (f.eks. metastatisk sykdomsbelastning av leveren ≥ 50 % av totalt levervolum).

Personer med kjent fullstendig obstruksjon under endoskopi som krever inngrep eller kirurgi for å fjerne obstruksjon og som har gjennomgått trakeal- eller esophageal stenting; Personer hvis BMI er mindre enn 17,5, eller kroppsvektsreduksjon >10 % innen 2 måneder før første dose av studiebehandlingen (med tanke på endringer av massiv pleural effusjon og ascites) eller med alvorlig underernæring som indikert av andre indikatorer.

Generelle medisinske eksklusjonskriterier:

Kvinner som er gravide eller ammer, eller planlegger å bli gravide under studien; Anamnese med alvorlig allergisk reaksjon, anafylaktoid eller andre overfølsomme reaksjoner på kimært eller humanisert antistoff eller fusjonsprotein; Kjent allergi eller overfølsomhet overfor biologiske produkter produsert av eggstokkceller fra kinesisk hamster eller en hvilken som helst komponent i JS001-preparatet; Anamnese med autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid syndrom-relatert vaskulær trombose, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, multipel syndrom, Guillain syndrom, arretern. vaskulitt, glomerulonefritt; Pasienter med hypotyreose som får stabil dose thyreoideahormonerstatningsterapi kan inkluderes i denne studien (erstatningsterapien for hypotyreose er vist i vedlegg 6); Pasienter med type I diabetes hvis blodsukker kan kontrolleres gjennom stabil dose insulin, kan delta i denne studien;

Pasienter med eksem, psoriasis, kronisk lichen simplex eller bare dermatologiske manifestasjoner av vitiligo (f.eks. vil pasienter med psoriasisartritt bli ekskludert fra studien) tillates å bli registrert i denne studien hvis de oppfyller følgende betingelser:

Dekningsområdet for utslett må være lavere enn 10 % av kroppsoverflaten (BSA); Sykdommen har vært tilstrekkelig kontrollert ved baseline og kun lavpotens topikal steroidbehandling er nødvendig; Ingen akutt forverring av underliggende sykdommer de siste 12 månedene [ikke behov for PUVA (Psoralen pluss ultrafiolett A-stråling), metotreksat, retinol, biologisk preparat, oral kalsineurinhemmer, høypotens eller oral steroidbehandling].

Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organisert lungebetennelse (f.eks. obliterativ bronkiolitt), medikamentindusert lungebetennelse, idiopatisk lungebetennelse interstitiell lungebetennelse eller bevis på aktiv lungebetennelse funnet under CT-skanning av brystet for screening; Pasienter med positivt resultat av humant immunsviktvirus (HIV) test

Pasienter med hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen HBsAg og HBV DNA ≥1000 cps/ml eller 200 IE/ml eller høyere enn øvre normalgrense på hvert studiested) eller hepatitt C:

Personer med tidligere hepatitt B-virus (HBV) infeksjon kan inkluderes i denne studien. Slike forsøkspersoner må gjennomgå HBV deoksyribonukleinsyre (DNA) testing før randomisering, og kan delta i denne studien bare når HBV DNA er negativt (HBV DNA ˂1000 cps/mL eller 200 IE/ml eller under den øvre grensen for normalverdien) ; Hos pasienter med positivt hepatitt C-virus (HCV)-antistoff kan bare pasienter med negativ polymerasekjedereaksjon (PCR) HCV-ribonukleinsyre (RNA) delta i denne studien.

Pasienter med aktiv lungetuberkulose (klinisk diagnose inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiologiske funn, samt TB-testen utført i henhold til lokale medisinske rutiner); Alvorlig infeksjon innen 4 uker før randomisering, inkludert men ikke begrenset til infeksjonskomplikasjoner, bakteriemi og alvorlig lungebetennelse som krever sykehusinnleggelse; Orale eller intravenøse antibiotika innen to uker før randomisering; pasienter som mottar forebyggende antibiotikabehandling (f.eks. for å forebygge urinveisinfeksjon eller forebygging av forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom) kan bli registrert.

Viktige kardiovaskulære sykdommer, f.eks. hjertesykdom definert av New York Heart Association (grad II eller høyere), hjerteinfarkt innen tre måneder før randomisering, ustabil arytmi, ustabil angina pectoris, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående cerebralt iskemisk angrep; pasienter med kjent koronararteriesykdom, kongestiv hjertesvikt som ikke oppfyller kriteriene ovenfor eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 50 % må få det regimet som av behandlende lege anses som det optimale for stabiliserende terapi, og kan konsultere en kardiolog ved behov; Større kirurgi (bortsett fra diagnostisk operasjon) innen 28 uker før randomisering eller forventet større kirurgi under studien; Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller solid organtransplantasjon. Bruk av svekket levende vaksine innen 4 uker før randomisering, eller planlegger å bruke slik svekket levende vaksine under studien Enhver annen sykdom, metabolsk forstyrrelse, funn av fysisk undersøkelse eller unormal laboratorieundersøkelse, med grunn til å mistenke at det kan føre til kontraindisert bruk av undersøkelsesproduktet, eller påvirke påliteligheten til studieresultatene, eller sette pasienten i høy risiko;

Ekskluderingskriterier knyttet til medisiner:

Pasienter som tidligere har mottatt noen godkjent kinesisk patentmedisin som antitumorindikasjon innen 2 uker før første dose av studiemedikamentet; Forsøkspersoner behandlet med andre undersøkelsesprodukter eller deltagelse i den kliniske studien for andre terapeutiske formål innen 28 dager før randomisering (inkludert signatur av ICF for andre studier, og svikt i screening); Tidligere bruk av immunkontrollpunktblokkerende terapi, for eksempel anti-programmert dødsreseptor -1 (anti-PD-1) og anti-PD-L1 antistoff og andre terapeutiske antistoffer; Bruk av systemisk immunstimulatorterapi [inkludert men ikke begrenset til interferon (IFN) eller interleukin-2] innen 2 uker eller 5 halveringstider (t1/2) før randomisering, avhengig av hva som kommer senere; vaksinasjon av kreftvaksine er tillatt i tidligere behandling; Bruk av systemiske immundempende legemidler (>10 mg/d Prednison eller tilsvarende legemiddel) innen to uker før randomisering, inkludert men ikke begrenset til prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og tumornekrosefaktor (TNF); Pasienter som har mottatt kortvarig, lavdose, systemisk immunsuppressiv (f.eks. én enkelt dose Dexamethason mot kvalme) kan delta i denne studien etter diskusjon av etterforskere og medisinsk monitor og godkjenning av medisinsk monitor; Pasienter som bruker inhalerte kortikosteroider for behandling av kronisk obstruktiv lungesykdom, mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison) for behandling av ortostatisk hypotensjon og lavdose glukokortikoid (≤10mg/d Prednison eller tilsvarende legemiddel) supplement for behandling av hypoadrenokortisisme kan registreres.

Pasienter som tidligere har fått hematopoietiske vekstfaktorer (f. granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) og erytropoietin) eller blodoverføring innen 2 uker før randomisering.

Eksklusjonskriterier knyttet til kjemoterapi:

Anamnese med allergi mot cisplatin, karboplatin eller andre platinabaserte forbindelser; Grad 2 eller høyere perifer nevropati i henhold til vanlige terminologikriterier for bivirkning (CTCAE) v5.0.