Toripalimab ou placebo avec paclitaxel et cisplatine dans le carcinome épidermoïde de l'œsophage (JUPITER06)

Critères d'inclusion： Critères d'inclusion pour le cancer de l'œsophage ESCC localement avancé/récidivant ou métastatique diagnostiqué histologiquement ou cytologiquement sans traitement radical ; Aucun traitement anti-tumoral systémique antérieur pour une tumeur récurrente ou métastatique. Pas de récidive à au moins 6 mois après la fin du dernier traitement chez les patients ayant précédemment reçu une chimiothérapie/radiothérapie/chimioradiothérapie adjuvante, néoadjuvante et un traitement radical pour une maladie non métastatique (Aucune récidive à au moins 12 mois après la fin du dernier traitement chez les patients précédemment recevant une chimiothérapie/chimioradiothérapie adjuvante avec un régime TP ); Aucun risque d'hémorragie majeure ou de fistule œsophagienne, par exemple, un grand ulcère au niveau de la lésion est considéré comme le risque d'hémorragie majeure et de fistule œsophagienne, le patient n'est pas apte à être inscrit. Les sujets dont la tumeur envahit directement les organes adjacents tels que l'aorte ou la trachée (maladie T4b) doivent être étroitement évalués pour le risque d'hémorragie ou de fistule et consulter le promoteur avant l'inscription.

Exigences générales pour l'inclusion :

Consentement éclairé signé ; Homme ou femme âgé de 18 à 70 ans Score ECOG 0 ou 1 ; Espérance de survie supérieure à 3 mois ; Accord sur la fourniture d'un échantillon de tissu tumoral précédemment réservé ou d'un tissu de lésion tumorale biopsié pour l'analyse de biomarqueurs.

Au moins une lésion mesurable conformément à RECIST 1.1 (seulement lorsqu'une progression claire de la maladie se produit après radiothérapie pour la lésion précédemment irradiée, la lésion peut être utilisée comme lésion mesurable).

Bon niveau de fonctionnement des organes :

Hématologie : neutrophiles ≥1,5×10^9/L, hémoglobine ≥9 g/dL et plaquettes ≥100×10^9/L.

Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (les patients connus pour avoir la maladie de Gilbert et un taux de bilirubine sérique ≤ 3 fois la LSN peuvent être inclus), AST et ALT ≤ 2,5 fois la LSN (en cas de métastase hépatique, AST/ALT ≤ 5 fois la LSN) et phosphatase alcaline ≤ 3 fois la LSN (en cas de métastase hépatique ou osseuse, ALP ≤ 5 fois la LSN) ; albumine ≥3g/dL ; Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN.

Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou taux de filtration glomérulaire estimé selon la formule de Cockcroft-Gault : clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min ((140 - âge)x(poids，kg)x(0,85，pour les femmes))/ (72 x (créatinine sérique，mg/dL))

Ou:

((140 - âge)x(poids，kg)x(0,85，pour les femmes))/(0,818 x(créatinine sérique，μmol/L))

Les femmes qui répondent aux critères suivants sont éligibles pour être incluses et participer à l'étude :

Absence de potentiel de procréation (par exemple, physiologiquement infertile), femmes remplissant l'une des conditions suivantes :

Ayant subi une utérectomie, Ayant subi une ovariectomie bilatérale (ovariectomie), Ayant subi une ligature bilatérale des trompes de Fallope, ou Postménopause (durée totale de la ménopause ≥1 an).

Avoir un potentiel de procréer, un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage (dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude) et des mesures contraceptives adéquates prises avant l'entrée dans l'étude et tout au long de l'étude, jusqu'à 60 jours après la dernière dose de l'étude médicament. La mesure contraceptive adéquate prise en continu conformément aux instructions sur le produit contraceptif et aux conseils du médecin est définie comme suit :

Tout dispositif intra-utérin dont le taux d'échec de la contraception est inférieur à 1 % par an La contraception à double barrière est définie comme le préservatif avec gel, mousse, suppositoire ou film spermicide ; ou diaphragma avec spermicide; ou préservatif masculin et diaphragme.

Critère d'exclusion

Critères d'exclusion spécifiques au cancer :

Métastases actives ou non traitées du SNC déterminées par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique (IRM) pendant la période de dépistage et évaluation radiologique précédente (par exemple, métastases cérébrales ou leptoméningées). Patients ayant reçu un traitement antérieur de métastases cérébrales ou méningées, stabilisés depuis au moins 2 mois et ayant arrêté l'hormonothérapie systémique (> 10 mg/j de prednisone ou équivalent) pendant > 4 semaines avant la randomisation ; Douleur liée à la tumeur non contrôlée ; Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant un drainage répété (une fois par mois ou plus fréquemment) ; cathéter interne (par ex. PleurX®) est autorisé ; Hypercalcémie incontrôlable ou symptomatique (calcium ionisé > 1,5 mmol/L ou calcium > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN ); Antécédents de tumeurs malignes à l'exception du cancer de l'œsophage dans les 5 ans précédant la randomisation, mais à l'exception des tumeurs malignes dont le risque de métastases ou de décès peut être négligé [par exemple, taux de survie attendu à 5 ans > 90 %], et dont on s'attend à ce qu'elles soient guéries après le traitement , par exemple, un carcinome in situ du col de l'utérus, un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde, un cancer local de la prostate traité par une opération radicale et un carcinome canalaire in situ traité par une opération radicale ; Radiothérapie palliative dans les 4 semaines précédant l'inscription, ou traitement radiopharmaceutique dans les 8 semaines, sauf radiothérapie palliative locale pour les lésions osseuses métastatiques ; en cas de lésion symptomatique adaptée à une chimiothérapie palliative, la thérapie doit être administrée avant l'inscription. L'effet de la radiothérapie précédente a été récupéré. La période de récupération la plus courte n'est pas requise; Les sujets présentant des métastases osseuses de plusieurs vertèbres sont sujets aux fractures et peuvent entraîner un risque de paraplégie, à l'exception des sujets qui sont évalués comme stables et n'ont pas besoin d'être traités pour le moment en cours d'évaluation par un spécialiste.

Sujets atteints de tumeurs avancées se propageant aux organes vitaux et risquant de développer des complications potentiellement mortelles à court terme (par exemple, charge de la maladie métastatique du foie ≥ 50 % du volume total du foie).

Sujets présentant une obstruction complète connue sous endoscopie nécessitant des interventions ou une intervention chirurgicale pour éliminer l'obstruction et qui ont subi un stenting trachéal ou œsophagien ; - Sujets dont l'IMC est inférieur à 17,5, ou dont le poids corporel diminue> 10% dans les 2 mois précédant la première dose du traitement à l'étude (en tenant compte des changements d'épanchement pleural massif et d'ascite) ou souffrant de malnutrition sévère comme indiqué par d'autres indicateurs.

Critères généraux d'exclusion médicale :

Les femmes enceintes ou allaitantes, ou qui prévoient d'être enceintes pendant l'étude ; Antécédents de réaction allergique grave, anaphylactoïde ou autres réactions d'hypersensibilité à un anticorps chimérique ou humanisé ou à une protéine de fusion ; Allergie ou hypersensibilité connue aux produits biologiques fabriqués à partir de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la préparation JS001 ; Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire liée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite, glomérulonéphrite; Les patients atteints d'hypothyroïdie qui reçoivent une thérapie de substitution d'hormones thyroïdiennes à dose stable peuvent être inclus dans cette étude (la thérapie de substitution de l'hypothyroïdie est présentée à l'annexe 6) ; Les patients atteints de diabète de type I dont la glycémie peut être contrôlée par une dose stable d'insuline peuvent être inclus dans cette étude ;

Les patients souffrant d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou uniquement des manifestations dermatologiques du vitiligo (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique seront exclus de l'étude) sont autorisés à participer à cette étude s'ils remplissent les conditions suivantes :

La zone de couverture des éruptions cutanées doit être inférieure à 10 % de la surface corporelle (BSA) ; La maladie a été suffisamment contrôlée au départ et seule une corticothérapie topique de faible puissance est nécessaire ; Aucune exacerbation aiguë des maladies sous-jacentes au cours des 12 derniers mois [pas besoin de PUVA (Psoralène plus rayonnement ultraviolet A), de méthotrexate, de rétinol, de préparation biologique, d'inhibiteur de la calcineurine par voie orale, de thérapie à haute puissance ou de stéroïdes par voie orale].

Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (p. Patients avec un résultat positif au test du virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

Patients atteints d'hépatite B (antigène de surface du VHB positif connu HBsAg et ADN du VHB ≥ 1 000 cps/ml ou 200 UI/ml ou supérieur à la limite supérieure de la normale sur chaque site d'étude) ou d'hépatite C :

Les sujets ayant déjà été infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) peuvent être inclus dans cette étude. Ces sujets doivent subir un test d'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB avant la randomisation et ne peuvent participer à cette étude que lorsque l'ADN du VHB est négatif (ADN du VHB ˂1000 cps/mL ou 200 UI/mL ou en dessous de la limite supérieure de sa valeur normale) ; Chez les patients avec des anticorps positifs contre le virus de l'hépatite C (VHC), seuls les patients avec une réaction en chaîne par polymérase (PCR) négative en acide ribonucléique (ARN) du VHC peuvent participer à cette étude.

Patients atteints de tuberculose pulmonaire active (le diagnostic clinique comprend les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiologiques, ainsi que le test de dépistage de la tuberculose effectué conformément aux routines médicales locales) ; Infection grave dans les 4 semaines précédant la randomisation, y compris, mais sans s'y limiter, les complications infectieuses, la bactériémie et la pneumonie grave nécessitant une hospitalisation ; Antibiotiques oraux ou intraveineux dans les deux semaines précédant la randomisation ; les patients recevant une antibiothérapie préventive (par exemple, pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou la prévention de l'exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) peuvent être inscrits.

Maladies cardiovasculaires importantes, par exemple, maladie cardiaque définie par la New York Heart Association (grade II ou supérieur), infarctus du myocarde dans les trois mois précédant la randomisation, arythmie instable, angor instable, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique cérébral transitoire ; les patients atteints d'une maladie coronarienne connue, d'une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus ou d'une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % doivent recevoir le régime considéré par le médecin traitant comme optimal pour le traitement de stabilisation, et peuvent consulter un cardiologue si nécessaire ; Chirurgie majeure (sauf opération diagnostique) dans les 28 semaines précédant la randomisation ou chirurgie majeure prévue pendant l'étude ; Antécédents de greffe de moelle osseuse allogénique ou de greffe d'organe solide. Utilisation d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la randomisation, ou plan d'utilisation d'un tel vaccin vivant atténué pendant l'étude Toute autre maladie, trouble métabolique, résultat d'examen physique ou examen de laboratoire anormal, avec des raisons de suspecter qu'il peut conduire à une utilisation contre-indiquée du produit expérimental, ou affecter la fiabilité des résultats de l'étude, ou exposer le patient à un risque élevé ;

Critères d'exclusion liés aux médicaments :

Patients ayant déjà reçu un médicament breveté chinois approuvé comme indication anti-tumorale dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ; Sujets traités avec un autre produit expérimental ou participation à l'étude clinique pour d'autres objectifs thérapeutiques dans les 28 jours précédant la randomisation (y compris la signature de l'ICF pour d'autres essais et l'échec du dépistage) ; Utilisation antérieure d'une thérapie bloquant les points de contrôle immunitaire, par exemple, anti-récepteur de mort programmé -1 (anti-PD-1) et anticorps anti-PD-L1 et autres anticorps thérapeutiques ; Utilisation d'un traitement immunostimulateur systémique [y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron (IFN) ou l'interleukine-2] dans les 2 semaines ou 5 demi-vies (t1/2) avant la randomisation, selon la dernière éventualité ; la vaccination contre le cancer est autorisée dans le cadre d'un traitement antérieur ; Utilisation de médicaments immunosuppresseurs systémiques (> 10 mg/j de prednisone ou médicament équivalent) dans les deux semaines précédant la randomisation, y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et le facteur de nécrose tumorale (TNF) ; Les patients ayant reçu un immunosuppresseur systémique à faible dose et à court terme (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent participer à cette étude après discussion par les investigateurs et le moniteur médical et approbation par le moniteur médical ; Les patients qui utilisent des corticostéroïdes inhalés pour le traitement de la maladie pulmonaire obstructive chronique, des minéralocorticoïdes (par exemple, la fludrocortisone) pour le traitement de l'hypotension orthostatique et un supplément de glucocorticoïdes à faible dose (≤ 10 mg/j de prednisone ou un médicament équivalent) pour le traitement de l'hypoadrénocorticisme peuvent être inscrits.

Les patients qui ont déjà reçu des facteurs de croissance hématopoïétiques (par ex. facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) et érythropoïétine) ou transfusion sanguine dans les 2 semaines précédant la randomisation.

Critères d'exclusion liés à la chimiothérapie :

Antécédents d'allergie au cisplatine, au carboplatine ou à d'autres composés à base de platine ; Neuropathie périphérique de grade 2 ou supérieur conformément aux critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) v5.0.