Toripalimabe ou placebo com paclitaxel e cisplatina no carcinoma de células escamosas do esôfago (JUPITER06)

Critérios de inclusão: Critérios de inclusão para câncer de esôfago com diagnóstico histológico ou citológico localmente avançado/recorrente ou metastático sem tratamento radical; Nenhuma terapia antitumoral sistêmica anterior para tumor recorrente ou metastático. Sem recorrência pelo menos 6 meses a partir do final do último tratamento em pacientes previamente recebendo quimioterapia/radioterapia/quimiorradioterapia adjuvante, neoadjuvante e terapia radical para doença não metastática (Sem recorrência pelo menos 12 meses a partir do final do último tratamento em pacientes anteriormente receber quimioterapia/quimiorradioterapia adjuvante com regime de TP); Sem risco de hemorragia grave ou fístula esofágica, por exemplo, úlcera grande na lesão é considerada como risco de hemorragia grave e fístula esofágica, o paciente não é adequado para ser inscrito. Indivíduos com tumores invadindo diretamente órgãos adjacentes, como aorta ou traquéia (doença T4b), devem ser avaliados de perto quanto ao risco de hemorragia ou fístula e consultar o patrocinador antes da inscrição.

Requisitos gerais para inclusão:

Consentimento informado assinado; Homem ou mulher com idade entre 18 e 70 anos ECOG pontuação 0 ou 1; Expectativa de sobrevida superior a 3 meses; Acordo sobre o fornecimento de amostra de tecido tumoral previamente reservada ou tecido de lesão tumoral biopsiado para análise de biomarcador.

Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST 1.1 (somente quando ocorre progressão clara da doença após radioterapia para a lesão previamente irradiada, a lesão pode ser usada como lesão mensurável).

Bom nível de função do órgão:

Hematologia: neutrófilo ≥1,5×10^9/L, hemoglobina ≥9 g/dL e plaquetas ≥100×10^9/L.

Função hepática: bilirrubina ≤1,5 ​​vez do limite superior do normal (LSN) (pacientes que sabidamente têm doença de Gilbert e nível sérico de bilirrubina ≤3 vezes o LSN podem ser inscritos), AST e ALT ≤2,5 vezes o LSN (em caso de metástase hepática, AST/ALT≤5 vezes o LSN) e fosfatase alcalina≤3 vezes o LSN (em caso de metástase hepática ou óssea, ALP≤5 vezes o LSN); albumina ≥3g/dL; Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​x LSN.

Função renal: creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN ou taxa de filtração glomerular estimada de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault: depuração de creatinina ≥60 mL/min ((140 - idade)x(peso，kg)x(0,85，para mulheres))/ (72 x(creatinina sérica，mg/dL))

Ou:

((140 - idade)x(peso，kg)x(0,85，para mulheres))/(0,818 x(creatinina sérica，μmol/L))

As mulheres que atendem aos seguintes critérios são elegíveis para serem incluídas e participar do estudo:

Sem potencial para engravidar (por exemplo, fisiologicamente inférteis), mulheres que atendem a qualquer uma das seguintes condições:

Tendo sido submetido a uterectomia, Tendo sido submetido a ooforectomia bilateral (ooforectomia), Tendo sido submetido a ligadura bilateral das trompas de Falópio, ou Pós-menopausa (duração total da menopausa ≥1 ano).

Ter potencial para engravidar, teste de gravidez sérico negativo na triagem (dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo) e medidas contraceptivas adequadas tomadas antes da entrada no estudo e durante o estudo, até 60 dias após a última dose do estudo medicamento. A medida anticoncepcional adequada tomada de forma contínua de acordo com a instrução do produto anticoncepcional e orientação do médico é definida a seguir:

Qualquer dispositivo intra-uterino confirmado com uma taxa de falha de contracepção inferior a 1% ao ano. A contracepção de dupla barreira é definida como o preservativo com gel espermicida, espuma, supositório ou película; ou diafragma com espermicida; ou preservativo masculino e diafragma.

Critério de exclusão

Critérios de exclusão específicos do câncer:

Metástase ativa ou não tratada no SNC determinada por avaliação por TC ou ressonância magnética (MRI) no período de triagem e avaliação radiológica anterior (por exemplo, metástase cerebral ou leptomeníngea). Pacientes que receberam tratamento prévio de metástases cerebrais ou meníngeas, estabilizados por pelo menos 2 meses e terapia hormonal sistêmica descontinuada (> 10 mg/d de prednisona ou equivalente) por > 4 semanas antes da randomização; Dor descontrolada relacionada ao tumor; derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite requerendo drenagem repetida (uma vez por mês ou mais frequente); cateter de penetração (por exemplo, PleurX®) é permitido; Hipercalcemia incontrolável ou sintomática (cálcio ionizado>1,5 mmol/L ou cálcio >12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido >ULN); História de tumores malignos, exceto câncer de esôfago, dentro de 5 anos antes da randomização, mas exceto os tumores malignos cujo risco de metástase ou morte pode ser negligenciado [por exemplo, taxa de sobrevida esperada em 5 anos> 90%] e espera-se que sejam curados após o tratamento , por exemplo, carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de próstata local tratado com operação radical e carcinoma ductal in situ tratado com operação radical; Radioterapia paliativa dentro de 4 semanas antes da inscrição, ou terapia radiofarmacêutica dentro de 8 semanas, no entanto, exceto radioterapia paliativa local para lesões metastáticas ósseas; em caso de lesão sintomática adequada para quimioterapia paliativa, a terapia deve ser administrada antes da inscrição. O efeito da radioterapia anterior foi recuperado. O período de recuperação mais curto não é necessário; Sujeitos com metástases ósseas de múltiplas vértebras são propensos a fraturas e podem causar risco de paraplegia, exceto Sujeitos que são avaliados como estáveis ​​e não precisam ser tratados por enquanto sendo avaliados por um especialista.

Indivíduos com tumores avançados que se espalham para órgãos vitais e correm o risco de desenvolver complicações com risco de vida a curto prazo (por exemplo, carga de doença metastática do fígado ≥ 50% do volume hepático total).

Indivíduos com obstrução completa conhecida sob endoscopia que requerem intervenções ou cirurgia para remover a obstrução e que foram submetidos a implante de stent traqueal ou esofágico; Indivíduos cujo IMC é inferior a 17,5 ou diminuição do peso corporal > 10% dentro de 2 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo (considerando alterações de derrame pleural maciço e ascite) ou com desnutrição grave conforme indicado por outros indicadores.

Critérios médicos gerais de exclusão:

Mulheres grávidas ou lactantes, ou que planejam engravidar durante o estudo; História de reação alérgica grave, anafilactoide ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpo quimérico ou humanizado ou proteína de fusão; Alergia ou hipersensibilidade conhecida a produtos biológicos fabricados a partir de células de ovário de hamster chinês ou qualquer componente da preparação JS001; História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular relacionada à síndrome antifosfolipídica, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barre, esclerose múltipla, vasculite, glomerulonefrite; Pacientes com hipotireoidismo que recebem terapia de reposição de hormônio tireoidiano em dose estável podem ser incluídos neste estudo (a terapia de reposição para hipotireoidismo é vista no Apêndice 6); Pacientes com diabetes tipo I cuja glicemia pode ser controlada por insulina em dose estável podem ser incluídos neste estudo;

Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou apenas as manifestações dermatológicas de vitiligo (por exemplo, pacientes com artrite psoriática serão excluídos do estudo) podem ser incluídos neste estudo se atenderem às seguintes condições:

A área de cobertura das assaduras deve ser inferior a 10% da área de superfície corporal (BSA); A doença foi suficientemente controlada no início do estudo e apenas a terapia com esteroides tópicos de baixa potência é necessária; Sem exacerbação aguda de doenças subjacentes nos últimos 12 meses [sem necessidade de PUVA (Psoraleno mais radiação ultravioleta A), metotrexato, retinol, preparação biológica, inibidor de calcineurina oral, terapia de alta potência ou esteróide oral].

História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia organizada (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonia induzida por drogas, pneumonia intersticial idiopática ou evidência de pneumonia ativa encontrada durante a tomografia computadorizada do tórax para triagem; Pacientes com resultado positivo do teste do vírus da imunodeficiência humana (HIV)

Pacientes com hepatite B (antigénio de superfície HBV positivo conhecido HBsAg e HBV DNA ≥1000 cps/ml ou 200 UI/ml ou superior ao limite superior do normal em cada local de estudo) ou hepatite C:

Indivíduos com infecção prévia pelo vírus da hepatite B (HBV) podem ser incluídos neste estudo. Esses indivíduos devem ser submetidos ao teste de ácido desoxirribonucléico (DNA) do HBV antes da randomização e podem participar deste estudo somente quando o DNA do HBV for negativo (DNA do HBV ˂1000 cps/mL ou 200 UI/mL ou abaixo do limite superior de seu valor normal) ; Em pacientes com anticorpo positivo para o vírus da hepatite C (HCV), apenas os pacientes com reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa para o ácido ribonucléico (RNA) do HCV podem participar deste estudo.

Pacientes com tuberculose pulmonar ativa (o diagnóstico clínico inclui história clínica, exame físico e achados radiológicos, bem como o teste de TB realizado de acordo com as rotinas médicas locais); Infecção grave dentro de 4 semanas antes da randomização, incluindo, entre outras, complicações de infecção, bacteremia e pneumonia grave que requerem hospitalização; Antibióticos orais ou intravenosos dentro de duas semanas antes da randomização; pacientes recebendo antibioticoterapia preventiva (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou prevenção de exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica) podem ser inscritos.

Doenças cardiovasculares importantes, por exemplo, doença cardíaca definida pela New York Heart Association (Grau II ou superior), infarto do miocárdio nos três meses anteriores à randomização, arritmia instável, angina pectoris instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico cerebral transitório; pacientes com doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva que não preencha os critérios acima ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50% devem receber o esquema considerado pelo médico assistente como o ideal para terapia estabilizadora e podem consultar um cardiologista quando necessário; Cirurgia de grande porte (exceto para operação de diagnóstico) dentro de 28 semanas antes da randomização ou cirurgia de grande porte esperada durante o estudo; Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante de órgão sólido. Uso de vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da randomização, ou planeja usar essa vacina viva atenuada durante o estudo Qualquer outra doença, distúrbio metabólico, achado de exame físico ou exame laboratorial anormal, com o motivo para suspeitar que pode levar ao uso contraindicado do produto experimental, ou afetar a confiabilidade dos resultados do estudo, ou colocar o paciente em alto risco;

Critérios de exclusão relacionados a medicamentos:

Pacientes que receberam anteriormente qualquer medicamento patenteado chinês aprovado como indicação antitumoral dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo; Indivíduos tratados com outro produto experimental ou participação no estudo clínico para outros objetivos terapêuticos dentro de 28 dias antes da randomização (incluindo assinatura do ICF para outros ensaios e falha na triagem); Uso anterior de terapia de bloqueio de ponto de controle imunológico, por exemplo, antirreceptor de morte programada -1 (anti-PD-1) e anticorpo anti-PD-L1 e outro anticorpo terapêutico; Uso de terapia imunoestimulante sistêmica [incluindo, entre outros, interferon (IFN) ou interleucina-2] dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas (t1/2) antes da randomização, o que ocorrer depois; vacinação de vacina contra o câncer é permitida em tratamento anterior; Uso de drogas imunossupressoras sistêmicas (>10 mg/d Prednisona ou droga equivalente) dentro de duas semanas antes da randomização, incluindo mas não limitado a Prednisona, Ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e fator de necrose tumoral (TNF); Os pacientes que receberam imunossupressores sistêmicos de baixa dose e curto prazo (por exemplo, uma dose única de Dexametasona para náusea) podem participar deste estudo após discussão pelos investigadores e monitor médico e aprovação do monitor médico; Podem ser inscritos pacientes que usam corticosteroides inalatórios para tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica, mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para tratamento de hipotensão ortostática e suplemento de glicocorticóide de baixa dose (≤10mg/d Prednisona ou medicamento equivalente) para tratamento de hipoadrenocorticismo.

Pacientes que receberam anteriormente os fatores de crescimento hematopoiéticos (por exemplo, fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF) e eritropoetina) ou transfusão de sangue dentro de 2 semanas antes da randomização.

Critérios de exclusão relacionados à quimioterapia:

História de alergia à cisplatina, carboplatina ou outros compostos à base de platina; Neuropatia periférica de grau 2 ou superior, de acordo com os critérios de terminologia comum para evento adverso (CTCAE) v5.0.