Toripalimab lub placebo z paklitakselem i cisplatyną w raku płaskonabłonkowym przełyku (JUPITER06)

Kryteria włączenia: Kryteria włączenia dla raka przełyku Zdiagnozowany histologicznie lub cytologicznie ESCC zaawansowany miejscowo / nawrotowy lub z przerzutami bez radykalnego leczenia; Brak wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej w przypadku nawrotu lub przerzutów guza. Brak nawrotu co najmniej 6 miesięcy od zakończenia ostatniego leczenia u pacjentów otrzymujących wcześniej chemioterapię/radioterapię/chemoradioterapię neoadjuwantową i terapię radykalną z powodu choroby bez przerzutów (Brak nawrotu co najmniej 12 miesięcy od zakończenia ostatniego leczenia u pacjentów wcześniej otrzymywanie uzupełniającej chemioterapii/chemoradioterapii według schematu TP); Brak ryzyka poważnego krwotoku lub przetoki przełykowej, na przykład dużego owrzodzenia w miejscu zmiany chorobowej, nie jest uważane za ryzyko poważnego krwotoku i przetoki przełykowej, pacjent nie nadaje się do włączenia. Pacjentów z guzem bezpośrednio naciekającym sąsiednie narządy, takie jak aorta lub tchawica (choroba T4b), należy dokładnie ocenić pod kątem ryzyka krwotoku lub przetoki i skonsultować się ze sponsorem przed włączeniem do badania.

Ogólne wymagania dotyczące włączenia:

Podpisana świadoma zgoda; Mężczyzna lub kobieta w wieku od 18 do 70 lat Wynik ECOG 0 lub 1; Oczekiwane przeżycie dłuższe niż 3 miesiące; Zgoda na dostarczenie wcześniej zarezerwowanego wycinka tkanki nowotworowej lub biopsji tkanki zmiany nowotworowej do analizy biomarkerów.

Co najmniej jedna zmiana mierzalna zgodnie z RECIST 1.1 (tylko w przypadku wyraźnej progresji choroby po radioterapii zmiany uprzednio napromienianej, zmiana może być uznana za zmianę mierzalną).

Dobry poziom funkcji narządów:

Hematologia: neutrofile ≥1,5×10^9/L, hemoglobina ≥9 g/dL i płytki krwi ≥100×10^9/L.

Czynność wątroby: bilirubina ≤1,5 ​​czasu górnej granicy normy (GGN) (pacjenci z chorobą Gilberta i stężeniem bilirubiny w surowicy ≤3 razy GGN mogą być włączeni), AspAT i AlAT ≤2,5 razy GGN (w przypadku przerzuty do wątroby, AST/ALT ≤5 razy GGN) i fosfatazy alkalicznej ≤3 razy GGN (w przypadku przerzutów do wątroby lub kości, ALP≤5 razy GGN); albumina ≥3g/dl; Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​x GGN.

Czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN lub szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta: klirens kreatyniny ≥60 ml/min ((140 - wiek)x(waga, kg)x(0,85, dla kobiet))/ (72 x (kreatynina w surowicy, mg/dl))

Lub:

((140 - wiek)x(waga, kg)x(0,85, dla kobiet))/(0,818 x (kreatynina w surowicy, μmol/l))

Kobiety, które spełniają następujące kryteria, mogą zostać włączone i uczestniczyć w badaniu:

Brak możliwości zajścia w ciążę (np. niepłodność fizjologiczna), kobiety spełniające jeden z poniższych warunków:

Po usunięciu macicy, Po obustronnym wycięciu jajników, Po podwiązaniu obustronnych jajowodów lub Po menopauzie (całkowity czas trwania menopauzy ≥1 rok).

Możliwość zajścia w ciążę, ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego (w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku) oraz stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych przed włączeniem do badania i przez cały czas trwania badania, aż do 60 dni po przyjęciu ostatniej dawki w badaniu lek. Odpowiedni środek antykoncepcyjny przyjmowany w sposób ciągły zgodnie z instrukcją dołączoną do środka antykoncepcyjnego i zaleceniami lekarza jest zdefiniowany w następujący sposób:

Każda wkładka wewnątrzmaciczna, której potwierdzono, że wskaźnik niepowodzenia antykoncepcji wynosi mniej niż 1% rocznie. Antykoncepcja z podwójną barierą jest zdefiniowana jako prezerwatywa ze środkiem plemnikobójczym w żelu, piance, czopku lub błonie; lub diafragma ze środkiem plemnikobójczym; lub męska prezerwatywa i przepona.

Kryteria wyłączenia

Kryteria wykluczające specyficzne dla raka:

Czynne lub nieleczone przerzuty do OUN stwierdzone na podstawie oceny CT lub rezonansu magnetycznego (MRI) w okresie przesiewowym i wcześniejszej oceny radiologicznej (np. przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych). Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni z powodu przerzutów do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, których stan ustabilizował się przez co najmniej 2 miesiące i którzy przerwali ogólnoustrojową terapię hormonalną (> 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki) na > 4 tygodnie przed randomizacją; Niekontrolowany ból związany z guzem; Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanego drenażu (raz w miesiącu lub częściej); założony cewnik (np. PleurX®) jest dozwolone; Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (zjonizowany wapń >1,5 mmol/l lub wapń >12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy >GGN); Nowotwory złośliwe w wywiadzie, z wyjątkiem raka przełyku, w ciągu 5 lat przed randomizacją, ale z wyjątkiem nowotworów złośliwych, w przypadku których ryzyko przerzutów lub zgonu można pominąć [np. oczekiwany wskaźnik przeżycia 5-letniego > 90%] i oczekuje się, że zostaną wyleczone po leczeniu na przykład odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, miejscowy rak prostaty leczony radykalną operacją i rak przewodowy in situ leczony radykalną operacją; Radioterapia paliatywna w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub radioterapia farmaceutyczna w ciągu 8 tygodni, z wyjątkiem miejscowej radioterapii paliatywnej w przypadku zmian przerzutowych do kości; w przypadku zmiany objawowej nadającej się do paliatywnej chemioterapii, terapię należy zastosować przed włączeniem. Efekt poprzedniej radioterapii został przywrócony. Najkrótszy okres rekonwalescencji nie jest wymagany; Pacjenci z przerzutami do kości w wielu kręgach są podatni na złamania i mogą powodować ryzyko paraplegii, z wyjątkiem pacjentów, którzy są oceniani jako stabilni i nie wymagają leczenia na czas oceny przez specjalistę.

Osoby z zaawansowanymi nowotworami, które rozprzestrzeniają się do ważnych narządów i u których występuje ryzyko wystąpienia powikłań zagrażających życiu w krótkim czasie (np. przerzuty do wątroby ≥ 50% całkowitej objętości wątroby).

Osoby ze stwierdzoną całkowitą niedrożnością w badaniu endoskopowym, wymagające interwencji lub zabiegu chirurgicznego w celu usunięcia niedrożności i które przeszły stentowanie tchawicy lub przełyku; Osoby, których BMI jest mniejsze niż 17,5 lub masa ciała zmniejszyła się o >10% w ciągu 2 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku (biorąc pod uwagę zmiany masywnego wysięku opłucnowego i wodobrzusza) lub z ciężkim niedożywieniem, na co wskazują inne wskaźniki.

Ogólne medyczne kryteria wykluczenia:

Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub planujące zajść w ciążę podczas badania; ciężka reakcja alergiczna, anafilaktoidalna lub inna reakcja nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciało lub białko fuzyjne w wywiadzie; Znana alergia lub nadwrażliwość na produkty biologiczne wytwarzane z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu JS001; Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barre, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń, kłębuszkowe zapalenie nerek; Pacjenci z niedoczynnością tarczycy, którzy otrzymują terapię zastępczą hormonami tarczycy w stabilnych dawkach, mogą zostać włączeni do tego badania (leczenie zastępcze niedoczynności tarczycy przedstawiono w Załączniku 6); Pacjenci z cukrzycą typu I, u których stężenie glukozy we krwi można kontrolować za pomocą insuliny w stałej dawce, mogą zostać włączeni do tego badania;

Pacjenci z egzemą, łuszczycą, przewlekłym liszajem zwykłym lub tylko dermatologicznymi objawami bielactwa (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów zostaną wykluczeni z badania) mogą zostać włączeni do tego badania, jeśli spełniają następujące warunki:

Powierzchnia pokrycia wysypki musi być mniejsza niż 10% powierzchni ciała (BSA); Choroba była wystarczająco kontrolowana na początku badania i konieczna jest jedynie miejscowa terapia sterydowa o małej sile działania; Brak ostrego zaostrzenia chorób podstawowych w ciągu ostatnich 12 miesięcy [nie ma potrzeby PUVA (psoralen plus promieniowanie ultrafioletowe A), metotreksatu, retinolu, preparatu biologicznego, doustnego inhibitora kalcyneuryny, silnej lub doustnej terapii sterydowej].

Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, zorganizowanego zapalenia płuc (np. zarostowego zapalenia oskrzelików), polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego śródmiąższowego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc stwierdzonych podczas badania przesiewowego TK klatki piersiowej; Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).

Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B (znany dodatni wynik antygenu powierzchniowego HBV HBsAg i HBV DNA ≥1000 cps/ml lub 200 j.m./ml lub wyższy niż górna granica normy w każdym ośrodku badawczym) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C:

Pacjenci z wcześniejszym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) mogą zostać włączeni do tego badania. Takie osoby muszą przejść badanie kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) HBV przed randomizacją i mogą uczestniczyć w tym badaniu tylko wtedy, gdy DNA HBV jest ujemne (DNA HBV ˂1000 cps/ml lub 200 IU/ml lub poniżej górnej granicy normalnej wartości) ; W badaniu tym mogą uczestniczyć tylko pacjenci z ujemnym wynikiem reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) na kwas rybonukleinowy (RNA) HCV.

Pacjenci z czynną gruźlicą płuc (diagnoza kliniczna obejmuje wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych, a także test na gruźlicę wykonany zgodnie z lokalnymi procedurami medycznymi); Poważna infekcja w ciągu 4 tygodni przed randomizacją, w tym między innymi powikłania infekcyjne, bakteriemia i ciężkie zapalenie płuc wymagające hospitalizacji; Doustne lub dożylne antybiotyki w ciągu dwóch tygodni przed randomizacją; do badania mogą zostać włączeni pacjenci poddawani profilaktycznej antybiotykoterapii (np. w profilaktyce infekcji dróg moczowych lub zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).

ważne choroby sercowo-naczyniowe, np. choroba serca zdefiniowana przez New York Heart Association (stopień II lub wyższy), zawał mięśnia sercowego w ciągu trzech miesięcy przed randomizacją, niestabilna arytmia, niestabilna dusznica bolesna, udar naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny mózgu; pacjenci z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca, zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów lub frakcją wyrzutową lewej komory < 50% muszą otrzymać schemat, który lekarz prowadzący uzna za optymalny dla terapii stabilizującej, aw razie potrzeby mogą skonsultować się z kardiologiem; Poważna operacja (z wyjątkiem operacji diagnostycznej) w ciągu 28 tygodni przed randomizacją lub spodziewana poważna operacja podczas badania; Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przeszczep narządu miąższowego. Użycie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed randomizacją lub planowanie użycia takiej żywej atenuowanej szczepionki podczas badania Jakakolwiek inna choroba, zaburzenie metaboliczne, wynik badania przedmiotowego lub nieprawidłowy wynik badania laboratoryjnego, co do którego istnieje podejrzenie, że może to prowadzić do przeciwwskazań badanego produktu lub wpływać na wiarygodność wyników badania lub narażać pacjenta na wysokie ryzyko;

Kryteria wykluczenia związane z lekami:

Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej jakikolwiek zatwierdzony chiński lek patentowy jako lek przeciwnowotworowy w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; Pacjenci leczeni innym badanym produktem lub uczestniczący w badaniu klinicznym dla innych celów terapeutycznych w ciągu 28 dni przed randomizacją (w tym podpis ICF dla innych badań i niepowodzenie badań przesiewowych); wcześniejsze stosowanie terapii blokującej immunologiczny punkt kontrolny, na przykład przeciwciała przeciw receptorowi programowanej śmierci -1 (anty-PD-1) i anty-PD-L1 oraz inne przeciwciała terapeutyczne; Stosowanie ogólnoustrojowej terapii immunostymulującej [w tym między innymi interferonem (IFN) lub interleukiną-2] w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania (t1/2) przed randomizacją, w zależności od tego, co nastąpi później; szczepienie szczepionką przeciwnowotworową jest dozwolone w poprzednim leczeniu; Stosowanie ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (>10 mg/dobę prednizonu lub leku równoważnego) w ciągu dwóch tygodni przed randomizacją, w tym między innymi prednizonu, cyklofosfamidu, azatiopryny, metotreksatu, talidomidu i czynnika martwicy nowotworów (TNF); Pacjenci, którzy otrzymywali krótkotrwałe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce (np. jedną pojedynczą dawkę deksametazonu na nudności) mogą wziąć udział w tym badaniu po omówieniu przez badaczy i monitora medycznego oraz zatwierdzeniu przez monitora medycznego; Pacjenci stosujący wziewne kortykosteroidy w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, mineralokortykosteroidy (np. fludrokortyzon) w leczeniu niedociśnienia ortostatycznego oraz suplementację glikokortykosteroidów w małych dawkach (≤10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego leku) w leczeniu niedoczynności kory nadnerczy.

Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej hematopoetyczne czynniki wzrostu (np. czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) i erytropoetynę) lub transfuzję krwi w ciągu 2 tygodni przed randomizacją.

Kryteria wykluczenia związane z chemioterapią:

Historia alergii na cisplatynę, karboplatynę lub inne związki na bazie platyny; Neuropatia obwodowa stopnia 2. lub wyższego zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dotyczącymi zdarzeń niepożądanych (CTCAE) v5.0.