Optimalizace léčby rakoviny prostaty u mužů s pokročilým lokálním onemocněním (OPTiMAL)

Účel:

Účelem OPTiMAL je kombinovat nové zobrazovací a léčebné metody ke snížení výskytu a závažnosti genito-urinárních (GU) vedlejších účinků spojených s multimodální léčbou založenou na záření u mužů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty (PCa). OPTiMAL byl inspirován velmi úspěšnou randomizovanou kontrolní studií s androgenní supresí kombinovanou s elektivní terapií uzly a radiační terapií s eskalací dávky (ASCENDE-RT), ve které muži, kteří byli randomizováni k nízkodávkované brachyterapii (LDR-PB), zažili nebývale vysokou dávku míra vyléčení, ale také měla více vedlejších účinků a mírně větší pokles skóre kvality života (QoL) ve srovnání se standardním ramenem, které používalo boost-escalated external beam (DE-EBRT).

Hypotéza:

Umožněním vyšší radiační dávky na rakovinu a zároveň dodání nižší dávky do zdravé tkáně povede přesnější lokalizace rakoviny ke snížení nežádoucích účinků a lepší QoL ve srovnání s muži v experimentální větvi ASCENDE-RT.

Odůvodnění:

Přibližně u 1 ze 4 nově diagnostikovaných pacientů s PCa bude zjištěno nepříznivé onemocnění, a to buď s vysokým rizikem National Comprehensive Cancer Network (NCCN), nebo se středním rizikem s mnoha nežádoucími příznaky; takoví muži mají 40% až 80% šanci na biochemickou recidivu během 5 let po radikální prostatektomii (RP) nebo samotné konvenční externí radiační terapii (EBRT). S některými výjimkami tito muži obecně vyžadují multimodální léčbu, aby poskytli nejlepší šanci na dlouhodobé přežití bez onemocnění.

V randomizované kontrolní studii ASCENDE-RT, vedené výzkumníky z BCCANCER, LDR-PB boost zavedlo bezprecedentní nové standardy pro biochemické (PSA) přežití bez progrese (b-PFS); byl však také pozorován vyšší výskyt nežádoucích vedlejších účinků GU. Navzdory nárůstu nežádoucích účinků byla většina mužů po 5 letech bez příznaků a více než 80 % mělo minimální nebo žádné nežádoucí účinky, které zbyly po léčbě.

Cíle:

Primární cíl:

OPTiMAL je schopen určit, zda kombinace vylepšených technik pro podávání kombinované pánevní EBRT a LDR-PB boost povede ke snížení stupně 2 a vyššího, lékařem hlášených nežádoucích účinků na GU ve srovnání se studií ASCENDE-RT, aniž by došlo ke snížení vysokých četností přežití bez biochemické progrese (b-PFS) pozorované u ASCENDE-RT.

Sekundární cíle:

1. Transperineální, šablonou řízená mapovací biopsie (TTMB) je zlatým standardem pro lokalizaci rozsahu intraprostatického onemocnění, jde však o invazivní postup. Dalším cílem této studie je proto stanovit a prozkoumat korelace mezi TTMB a multimodálním, multiparametrickým zobrazením poskytovaným transrektálním ultrazvukem (TRUS), MRI a PET/CT.
2. Dále vyvinout použití duálních zdrojů síly vzdušné kermy v jediném implantátu LDR-PB, o kterém výzkumníci prokázali, že může zlepšit pokrytí dávkou plánovaného cílového objemu (PTV) a zároveň snížit dávku citlivým normálním tkáním.
3. A konečně, materiál biopsie TTMB bude také použit k porovnání počítačové digitální patologie s konvenční patologií, jak ji čtou humánní patologové.

Design výzkumu:

Vhodní pacienti podstoupí řadu vyšetření přeřazení do stádia, která zahrnují mnohočetné pokročilé zobrazování: PSMA PET/CT, multiparametrickou MRI a TRUS a transperineální biopsii. K určení, které složky multimodální terapie jsou vhodné pro každého jednotlivého pacienta, bude použito opětovné stanovení stádia.

Léčba zahrnuje kombinaci 125 jódu LDR-PB, následovanou EBRT. Na základě výsledků z fáze opětovného stagingu a základní diagnózy pacienta bude v některých případech androgenní deprivační terapie předepsána na celkovou dobu alespoň jednoho roku s alespoň 6 měsíci neoadjuvantní léčby.

Implantát 125 Iodine LDR-PB bude navržen tak, aby dodal minimální periferní dávku (MPD) 100 Gy do celé žlázy a boost 150-200 Gy buď do celé periferní zóny, nebo v případech s dobře lokalizovanou intraprostatickou onemocnění na základě TTMB, pouze do oblastí se známým onemocněním. U všech subjektů hodnocení může být použit zdroj dvojí síly, pokud jejich použití vede k lepšímu pokrytí a/nebo ochraně normálních tkání.

Krátce po dokončení implantace LDR-PB budou všichni pacienti dostávat doplňkovou pánevní EBRT s použitím volumetrické modulované radiační terapie (VMAT) intenzitou modulované radiační terapie (IMRT).

Statistická analýza:

Studie bude zahrnovat celkem 105 zařazených pacientů, kteří dostanou multiparametrické zobrazování a TTMB po dobu 4 let. Na základě zkušeností výzkumníků z BCCANCER se odhaduje, že 75 pacientů dostane fokální LDR-PB boost.

Za předpokladu, že 2letá kumulativní míra výskytu toxicity stupně 2 nebo vyšší je podobná rameni DE-EBRT studie ASCENDE-RT (10 %), studie vystavující 75 subjektů fokální LDR-PB boost postačuje k prokázání kumulativní incidence významně nižší než 26 % v rameni s LDR-PB boost u ASCENDE-RT s 96 % výkonem na základě oboustranného 95 % intervalu spolehlivosti Kalbfleisch-Prenticeho odhadu incidence. Zařazením 75 subjektů během 4 let s 2letým sledováním a za předpokladu, že 2letá míra toxicity stupně 3 nebo vyšší je 3,4 %, 95% interval spolehlivosti pro 2letou incidenci vyloučí 7,7 % s více než 81% sílou .