Optymalizacja leczenia raka prostaty u mężczyzn z zaawansowaną chorobą miejscową (OPTiMAL)

Zamiar:

Celem projektu OPTiMAL jest połączenie nowych metod obrazowania i leczenia w celu zmniejszenia częstości występowania i nasilenia działań niepożądanych ze strony układu moczowo-płciowego (GU) związanych z radioterapią, multimodalnym leczeniem mężczyzn z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (PCa). OPTiMAL został zainspirowany bardzo udanym randomizowanym badaniem kontrolnym z supresją androgenów w połączeniu z elektywną terapią węzłową i radioterapią ze eskalacją dawki (ASCENDE-RT), w którym mężczyźni, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej brachyterapię z niską dawką (LDR-PB), doświadczyli bezprecedensowo wysokiego odsetek wyleczeń, ale miał również więcej skutków ubocznych i nieco większy spadek wyników jakości życia (QoL) w porównaniu ze standardową grupą, w której stosowano wzmocnienie wiązki zewnętrznej o eskalacji dawki (DE-EBRT).

Hipoteza:

Dzięki dopuszczeniu wyższej dawki promieniowania do nowotworu przy jednoczesnym dostarczeniu niższej dawki do zdrowej tkanki, dokładniejsza lokalizacja nowotworu spowoduje zmniejszenie działań niepożądanych i lepszą jakość życia w porównaniu z mężczyznami w ramieniu eksperymentalnym ASCENDE-RT.

Uzasadnienie:

U około 1 na 4 nowo zdiagnozowanych pacjentów z rakiem stercza zostanie wykryta niekorzystna choroba, wysokiego lub pośredniego ryzyka z wieloma niekorzystnymi cechami wg National Comprehensive Cancer Network (NCCN); tacy mężczyźni mają od 40% do 80% szans na nawrót biochemiczny w ciągu 5 lat od radykalnej prostatektomii (RP) lub samej konwencjonalnej radioterapii wiązkami zewnętrznymi (EBRT). Z pewnymi wyjątkami tacy mężczyźni na ogół wymagają leczenia multimodalnego, aby zapewnić najlepszą szansę na długoterminowe przeżycie wolne od choroby.

W randomizowanym badaniu kontrolnym ASCENDE-RT, prowadzonym przez badaczy z BCCANCER, dawka przypominająca LDR-PB ustanowiła bezprecedensowe nowe standardy przeżycia wolnego od progresji biochemicznej (PSA) (b-PFS); jednak zaobserwowano również większą częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Pomimo wzrostu działań niepożądanych, większość mężczyzn była wolna od objawów po 5 latach, a ponad 80% miało minimalne lub nie miało żadnych działań niepożądanych po leczeniu.

Cele:

Podstawowy cel:

OPTiMAL jest w stanie określić, czy połączenie udoskonalonych technik dostarczania połączonego EBRT miednicy i wzmocnienia LDR-PB doprowadzi do zmniejszenia zgłaszanych przez lekarzy działań niepożądanych GU stopnia 2 i wyższych w porównaniu z badaniem ASCENDE-RT, bez uszczerbku dla wysokich wskaźników przeżycia wolnego od progresji biochemicznej (b-PFS) obserwowanego w badaniu ASCENDE-RT.

Cele drugorzędne:

1. Przezkroczowa biopsja mapująca pod kontrolą szablonu (TTMB) jest złotym standardem w lokalizowaniu rozległości choroby wewnątrz gruczołu krokowego, ale jest to procedura inwazyjna. Dlatego kolejnym celem tego badania jest ustalenie i zbadanie korelacji między TTMB a multimodalnym, wieloparametrycznym obrazowaniem zapewnianym przez ultrasonografię przezodbytniczą (TRUS), MRI i PET/CT.
2. Dalszy rozwój wykorzystania podwójnych źródeł mocy kermy powietrznej w pojedynczym implancie LDR-PB, co, jak wykazali badacze, może poprawić pokrycie dawki w planowanej objętości docelowej (PTV) przy jednoczesnym zmniejszeniu dawki dla wrażliwych zdrowych tkanek.
3. Wreszcie, materiał z biopsji TTMB zostanie również wykorzystany do porównania komputerowej patologii cyfrowej z konwencjonalną patologią odczytywaną przez ludzkich patologów.

Projekt badawczy:

Kwalifikujący się pacjenci zostaną poddani serii badań oceniających stopień zaawansowania, które obejmują wiele zaawansowanych metod obrazowania: PSMA PET/CT, wieloparametryczny MRI i TRUS oraz biopsję przezkroczową. Ponowna ocena stopnia zaawansowania zostanie wykorzystana do określenia, które elementy terapii multimodalnej są odpowiednie dla każdego indywidualnego pacjenta.

Leczenie obejmuje kombinację 125 jodu LDR-PB, a następnie EBRT. W oparciu o wyniki fazy przywracania stopnia zaawansowania i wyjściową diagnozę pacjenta, w niektórych przypadkach zostanie przepisana terapia deprywacji androgenów na łączny czas trwania co najmniej jednego roku, przy czym co najmniej 6 miesięcy będzie neoadjuwantem.

Implant 125 jodu LDR-PB zostanie zaprojektowany tak, aby dostarczać minimalną dawkę obwodową (MPD) wynoszącą 100 Gy do całego gruczołu i dawkę przypominającą 150-200 Gy albo do całej strefy obwodowej, albo w przypadkach dobrze zlokalizowanych wewnątrzprostatycznych choroby na podstawie TTMB, tylko do regionów o znanej chorobie. W przypadku wszystkich uczestników badania można zastosować źródło o podwójnym natężeniu, jeśli ich zastosowanie skutkuje lepszym pokryciem i/lub ochroną zdrowych tkanek

Wkrótce po zakończeniu wszczepiania implantu LDR-PB wszyscy pacjenci otrzymają dodatkową EBRT miednicy przy użyciu radioterapii z modulacją objętości (VMAT) i radioterapii z modulacją intensywności (IMRT).

Analiza statystyczna:

Badanie obejmie łącznie 105 włączonych pacjentów, którzy otrzymają obrazowanie wieloparametryczne i TTMB przez 4 lata. Na podstawie doświadczeń badaczy z BCCANCER szacuje się, że 75 pacjentów otrzyma ogniskową dawkę przypominającą LDR-PB.

Zakładając, że 2-letnia skumulowana częstość występowania toksyczności stopnia 2. lub wyższego jest podobna do grupy DE-EBRT w badaniu ASCENDE-RT (10%), badanie, w którym 75 pacjentów otrzymało miejscową dawkę przypominającą LDR-PB, jest wystarczające, aby wykazać skumulowana częstość występowania istotnie mniejsza niż 26% w ramieniu przypominającym LDR-PB ASCENDE-RT z mocą 96% opartą na dwustronnym 95% przedziale ufności estymatora częstości Kalbfleischa-Prentice'a. Włączając 75 pacjentów w ciągu 4 lat z 2-letnią obserwacją i przyjmując, że 2-letni wskaźnik toksyczności stopnia 3 lub wyższego wynosi 3,4%, 95% przedział ufności dla 2-letniej częstości wykluczy 7,7% z mocą większą niż 81%. .