Optimering af prostatakræftbehandling hos mænd med avanceret lokal sygdom (OPTiMAL)

Formål:

Formålet med OPTiMAL er at kombinere nye billeddannelses- og behandlingsmetoder for at reducere forekomsten og sværhedsgraden af ​​de genito-urinære (GU) bivirkninger forbundet med strålebaseret, multimodalitetsbehandling til mænd med lokalt fremskreden prostatacancer (PCa). OPTiMAL var inspireret af det meget succesrige androgenundertrykkelse kombineret med elektiv nodal- og dosiseskaleret stråleterapi (ASCENDE-RT) randomiseret kontrolforsøg, hvor mænd, der blev randomiseret til en lavdosis-rate brachyterapi (LDR-PB) boost oplevede hidtil uset høj helbredelsesrater, men havde også flere bivirkninger og et lidt større fald i livskvalitetsscore (QoL) sammenlignet med standardarmen, som brugte en dosis-eskaleret ekstern stråle (DE-EBRT) boost.

Hypotese:

Ved at tillade en højere stråledosis til kræften og samtidig levere lavere dosis til sundt væv, vil mere nøjagtig kræftlokalisering resultere i et fald i bivirkninger og bedre livskvalitet sammenlignet med mændene i den eksperimentelle arm af ASCENDE-RT.

Begrundelse:

Omkring 1 ud af 4 nydiagnosticerede PCa-patienter vil vise sig at have ugunstig sygdom, enten National Comprehensive Cancer Network (NCCN) højrisiko eller mellemrisiko med flere uønskede træk; sådanne mænd har en 40 % til 80 % chance for biokemisk tilbagefald inden for 5 år efter radikal prostatektomi (RP) eller konventionel ekstern strålebehandling (EBRT) alene. Med nogle undtagelser kræver sådanne mænd generelt multimodalitetsbehandling for at give den bedste chance for langsigtet sygdomsfri overlevelse.

I det randomiserede kontrolforsøg ASCENDE-RT, ledet af efterforskere ved BCCANCER, etablerede et LDR-PB-boost hidtil usete nye standarder for biokemisk (PSA) progressionsfri overlevelse (b-PFS); der blev imidlertid også observeret en højere forekomst af uønskede GU-bivirkninger. På trods af stigningen i bivirkninger var de fleste mænd symptomfrie efter 5 år, og mere end 80 % havde minimale eller ingen bivirkninger tilbage fra behandlingen.

Mål:

Primært mål:

OPTiMAL er drevet til at afgøre, om en kombination af forbedrede teknikker til at levere kombineret bækken EBRT og LDR-PB boost vil føre til en reduktion i grad 2 og derover, lægerapporterede GU bivirkninger sammenlignet med ASCENDE-RT forsøget uden at kompromittere de høje rater af biokemisk progressionsfri overlevelsesoverlevelse (b-PFS) observeret i ASCENDE-RT.

Sekundære mål:

1. Trans-perineal, template-guided mapping biopsi (TTMB) er guldstandarden til at lokalisere omfanget af intra-prostatisk sygdom, men det er en invasiv procedure. Derfor er et andet formål med dette forsøg at etablere og undersøge sammenhænge mellem TTMB og multi-modalitet, multiparametrisk billeddannelse leveret af trans-rektal ultralyd (TRUS), MRI og PET/CT.
2. For at videreudvikle brugen af ​​dobbelte luftkerma-styrkekilder i et enkelt LDR-PB-implantat, som efterforskerne har vist kan forbedre planlægningsmålvolumen (PTV) dosisdækning og samtidig reducere dosis til følsomt normalt væv.
3. Endelig vil TTMB-biopsimaterialet også blive brugt til at sammenligne computerbaseret digital patologi med konventionel patologi som læst af humane patologer.

Forskningsdesign:

Kvalificerede patienter vil gennemgå en række re-stadieundersøgelser, som inkluderer flere avanceret billeddannelse: PSMA PET/CT, multiparametrisk MR og TRUS og trans-perineal biopsi. Re-stadie vil blive brugt til at bestemme, hvilke komponenter af multi-modalitet terapi er passende for hver enkelt patient.

Behandlingen omfatter en kombination af 125 jod LDR-PB efterfulgt af EBRT. Baseret på resultaterne fra re-stadiefasen og baseline patientdiagnose, vil der i nogle tilfælde blive ordineret androgen deprivationsterapi i en samlet varighed på mindst et år med mindst 6 måneder som neoadjuverende.

125 Jod LDR-PB-implantat vil blive designet til at levere en minimum perifer dosis (MPD) på 100 Gy til hele kirtlen og et boost på 150-200 Gy enten til hele den perifere zone eller i tilfælde med vellokaliseret intra-prostata sygdom på basis af TTMB, kun til regioner med kendt sygdom. For alle forsøgspersoner kan brugen af ​​kilde med dobbelt styrke anvendes, hvis anvendelsen resulterer i overlegen dækning og/eller beskyttelse af normalt væv

Kort efter færdiggørelsen af ​​LDR-PB-implantatet vil alle patienter modtage supplerende bækken-EBRT ved hjælp af Volumetric Modulated Radiation Therapy (VMAT) intensitetsmoduleret strålebehandling (IMRT).

Statistisk analyse:

Studiet vil omfatte i alt 105 tilmeldte patienter, som vil modtage multiparametrisk billeddannelse og TTMB over 4 år. Baseret på efterforskernes erfaringer fra BCCANCER, anslås det, at 75 patienter vil modtage fokal LDR-PB boost.

Hvis det antages, at den 2-årige kumulative incidensrate af grad 2 eller højere toksicitet svarer til DE-EBRT-armen i ASCENDE-RT-forsøget (10 %), er en undersøgelse, der udsætter 75 forsøgspersoner for fokal LDR-PB-boost tilstrækkelig til at påvise en kumulativ forekomst signifikant lavere end de 26 % i LDR-PB boost-armen af ​​ASCENDE-RT med 96 % effekt baseret på et tosidet 95 % konfidensinterval af Kalbfleisch-Prentice incidensestimatoren. Indskrivning af 75 forsøgspersoner over 4 år med 2 års opfølgning og antagelse af 2-års rate af grad 3 eller derover toksicitet er 3,4 %, vil 95 % konfidensintervallet for 2-års incidens udelukke 7,7 % med mere end 81 % styrke .