Optimierung der Behandlung von Prostatakrebs bei Männern mit fortgeschrittener lokaler Erkrankung (OPTiMAL)

Zweck:

Der Zweck von OPTiMAL besteht darin, neue Bildgebungs- und Behandlungsmethoden zu kombinieren, um die Häufigkeit und Schwere der urogenitalen (GU) Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer strahlenbasierten, multimodalen Behandlung von Männern mit lokal fortgeschrittenem Prostatakrebs (PCa) zu verringern. OPTiMAL wurde von der äußerst erfolgreichen randomisierten Kontrollstudie Androgen Suppression Combined with Elective Nodal and Dose Escalated Radiation Therapy (ASCENDE-RT) inspiriert, in der Männer, die randomisiert einer Low-Dose-Rate-Brachytherapie (LDR-PB) Boost unterzogen wurden, ein beispielloses High erlebten Heilungsraten, hatte aber auch mehr Nebenwirkungen und eine etwas stärkere Abnahme der Lebensqualität (QoL) im Vergleich zum Standardarm, der einen dosiseskalierten externen Strahl (DE-EBRT) verwendete.

Hypothese:

Durch die Zulassung einer höheren Strahlendosis für den Krebs bei gleichzeitiger Abgabe einer geringeren Dosis an gesundes Gewebe führt eine genauere Krebslokalisierung zu einer Verringerung der Nebenwirkungen und einer besseren Lebensqualität im Vergleich zu den Männern im experimentellen Arm von ASCENDE-RT.

Rechtfertigung:

Bei etwa 1 von 4 neu diagnostizierten PCa-Patienten wird eine ungünstige Erkrankung festgestellt, entweder National Comprehensive Cancer Network (NCCN) mit hohem Risiko oder mittlerem Risiko mit mehreren unerwünschten Merkmalen; Bei solchen Männern besteht eine 40- bis 80-prozentige Wahrscheinlichkeit eines biochemischen Rezidivs innerhalb von 5 Jahren nach radikaler Prostatektomie (RP) oder konventioneller externer Strahlentherapie (EBRT). Mit einigen Ausnahmen benötigen solche Männer im Allgemeinen eine multimodale Behandlung, um die besten Chancen auf ein langfristiges krankheitsfreies Überleben zu bieten.

In der randomisierten Kontrollstudie ASCENDE-RT, die von Forschern bei BCCANCER geleitet wurde, setzte ein LDR-PB-Boost beispiellose neue Standards für das biochemische (PSA) progressionsfreie Überleben (b-PFS); es wurde jedoch auch eine höhere Inzidenz unerwünschter GU-Nebenwirkungen beobachtet. Trotz der Zunahme von Nebenwirkungen waren die meisten Männer nach 5 Jahren beschwerdefrei, und bei mehr als 80 % blieben von der Behandlung nur minimale oder keine Nebenwirkungen zurück.

Ziele:

Hauptziel:

OPTiMAL ist in der Lage festzustellen, ob die Kombination verbesserter Techniken zur Bereitstellung einer kombinierten Becken-EBRT und LDR-PB-Boost zu einer Verringerung der ärztlich berichteten GU-Nebenwirkungen Grad 2 und höher im Vergleich zur ASCENDE-RT-Studie führt, ohne die hohen Raten zu beeinträchtigen des in ASCENDE-RT beobachteten biochemischen progressionsfreien Überlebens (b-PFS).

Sekundäre Ziele:

1. Die transperineale, schablonengeführte Kartierungsbiopsie (TTMB) ist der Goldstandard zur Lokalisierung des Ausmaßes einer intraprostatischen Erkrankung, aber es ist ein invasives Verfahren. Daher ist ein weiteres Ziel dieser Studie, Korrelationen zwischen TTMB und multimodaler, multiparametrischer Bildgebung durch transrektalen Ultraschall (TRUS), MRT und PET/CT herzustellen und zu untersuchen.
2. Weiterentwicklung der Verwendung von Dual-Air-Kerma-Stärkequellen in einem einzelnen LDR-PB-Implantat, von dem die Forscher gezeigt haben, dass es die Dosisabdeckung des Planungszielvolumens (PTV) verbessern und gleichzeitig die Dosis für empfindliches normales Gewebe reduzieren kann.
3. Schließlich wird das TTMB-Biopsiematerial auch verwendet, um die computergestützte digitale Pathologie mit der konventionellen Pathologie zu vergleichen, wie sie von Humanpathologen gelesen wird.

Forschungsdesign:

Geeignete Patienten werden einer Reihe von Re-Staging-Untersuchungen unterzogen, die mehrere fortgeschrittene Bildgebung umfassen: PSMA-PET/CT, multiparametrische MRT und TRUS und transperineale Biopsie. Re-Staging wird verwendet, um zu bestimmen, welche Komponenten der multimodalen Therapie für jeden einzelnen Patienten geeignet sind.

Die Behandlung umfasst eine Kombination aus 125 Jod LDR-PB, gefolgt von EBRT. Basierend auf den Ergebnissen der Re-Staging-Phase und der Ausgangsdiagnose des Patienten wird in einigen Fällen eine Androgenentzugstherapie für eine Gesamtdauer von mindestens einem Jahr verordnet, wobei mindestens 6 Monate neoadjuvant sind.

Das 125-Jod-LDR-PB-Implantat ist so konzipiert, dass es eine minimale periphere Dosis (MPD) von 100 Gy an die gesamte Drüse und einen Boost von 150-200 Gy entweder an die gesamte periphere Zone oder in Fällen mit gut lokalisierter intraprostatischer Drüse abgibt Krankheit auf der Grundlage von TTMB nur in Regionen mit bekannter Krankheit. Für alle Versuchspersonen kann die Verwendung einer Quelle mit doppelter Stärke verwendet werden, wenn ihre Verwendung zu einer besseren Abdeckung und/oder einem besseren Schutz des normalen Gewebes führt

Kurz nach Abschluss der LDR-PB-Implantation erhalten alle Patienten eine zusätzliche Becken-EBRT unter Verwendung einer volumetrischen modulierten Strahlentherapie (VMAT) einer intensitätsmodulierten Strahlentherapie (IMRT).

Statistische Analyse:

Die Studie umfasst insgesamt 105 eingeschriebene Patienten, die über einen Zeitraum von 4 Jahren multiparametrische Bildgebung und TTMB erhalten. Basierend auf der Erfahrung der Prüfärzte am BCCANCER wird geschätzt, dass 75 Patienten einen fokalen LDR-PB-Boost erhalten werden.

Unter der Annahme, dass die kumulative Inzidenzrate von Toxizität Grad 2 oder höher über 2 Jahre ähnlich der des DE-EBRT-Arms der ASCENDE-RT-Studie (10 %) ist, reicht eine Studie, in der 75 Probanden einer fokalen LDR-PB-Verstärkung ausgesetzt wurden, aus, um zu zeigen, dass a kumulative Inzidenz deutlich niedriger als die 26 % im LDR-PB-Boost-Arm von ASCENDE-RT mit 96 % Trennschärfe basierend auf einem zweiseitigen 95 %-Konfidenzintervall des Kalbfleisch-Prentice-Inzidenzschätzers. Rekrutiert man 75 Probanden über 4 Jahre mit 2 Jahren Nachbeobachtung und unter der Annahme, dass die 2-Jahres-Rate der Toxizität Grad 3 oder höher 3,4 % beträgt, schließt das 95 %-Konfidenzintervall für die 2-Jahres-Inzidenz 7,7 % mit mehr als 81 % Power aus .