Studie rekombinantní lidské anti-PD-1 monoklonální protilátky u pacientů s pokročilými nádory

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
• Fáze Ⅰa: Histologicky/cytologicky potvrzená diagnóza pokročilého solidního nádoru a selhání standardní protinádorové léčby (progrese onemocnění nebo intolerance), nebo žádná standardní léčba nebo odmítnutí standardní léčby.

Fáze Ⅰb:

Kohorta A: Histologicky nebo cytologicky dokumentovaná lokálně pokročilá, relabující nebo metastatická solidní malignita s pozitivním PD-L1 a/nebo deficitem opravy chybného párování (dMMR) / vysoká nestabilita mikrosatelitů (MSI-H) a/nebo EBV pozitivní a selhala alespoň standardní terapie první linie nebo u kterých není standardní terapie tolerována.

Kohorta B: Histologicky dokumentovaný relabující nebo metastazující karcinom děložního čípku, u kterého selhala alespoň standardní terapie první linie nebo u kterého standardní terapie není tolerována.

Skupina C: Histologicky dokumentovaný maligní mezoteliom, u kterého selhala chemoterapie na bázi pemetrexedu nebo chemoterapie není tolerována.

Kohorta D: Histologicky dokumentovaný relabující nebo refrakterní lymfom, u kterého selhala alespoň 2 linie standardní terapie, včetně radioterapie nebo autologní transplantace krvetvorných buněk.

Kohorta E: Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný nemalobuněčný karcinom plic bez mutace genu EGFR nebo ALK, u kterého selhala alespoň standardní terapie první linie nebo u kterého není standardní terapie tolerována.

• Solidní tumor kromě maligního mezoteliomu pleury bude hodnocen podle RECIST 1.1, maligní mezoteliom pleury bude hodnocen podle modifikovaného RECIST pro maligní mezoteliom pleury a lymfom bude hodnocen podle Luganových kritérií (2014). Všichni jedinci by měli mít alespoň jednu měřitelnou lézi v CT nebo MRI testu.
• Pokud subjekty dříve dostávaly protinádorové terapie, závažnost toxicity se musí snížit na ≤ stupeň 1 hodnocený pomocí CTCAE 5.0, s výjimkou reziduální alopecie.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Má předpokládanou dobu přežití ≥ 3 měsíce.
• Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže (Během 14 dnů před prvním podáním nebyla použita žádná antikoagulancia ani jiná léčiva ovlivňující funkci srážení krve. Nebyly provedeny žádné krevní transfuze, nebyly použity žádné stimulátory krvetvorby a nebyly použity žádné léky na úpravu počtu krvinek). a) Hemoglobin (HGB)≥9 g/dl;b)Absolutní počet neutrofilů (ANC)≥1,5×109/L;c)Trmbocyty ≥75×109/L;d) Celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5 násobek horní hranice normální ULN (u jedinců s Gilbertovým syndromem může být až 3 x ULN);e) Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5 x ULN nebo ≤5X ULN pro subjekty s hepatocelulárním karcinomem a jaterními metastázami;f) Sérový kreatinin ≤ 1,5 X ULN nebo clearance kreatininu (CCr) ≥ 50 ml/min;g) Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APPT) ≤ 1,5 X ULN.
• Od podepsání formuláře informovaného souhlasu do 6 měsíců po poslední dávce hodnoceného léku by subjekty ve fertilním věku měly být ochotny používat spolehlivé antikoncepční metody.

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza alergických reakcí připisovaných jakékoli monoklonální protilátce a nekontrolovaná anamnéza alergického astmatu.
• Subjekty s primárním nádorem centrálního nervového systému nebo symptomatickými/neléčenými metastázami centrálního nervového systému (kromě reziduálních známek nebo symptomů souvisejících s léčbou CNS, mohou být zahrnuti pacienti se stabilními nebo zlepšenými neurologickými symptomy alespoň 2 týdny před zařazením)
• Pacienti s jakýmkoli autoimunitním onemocněním, tj., ale bez omezení, jedinci s dobře kontrolovaným diabetem I. typu, dobře kontrolovanou hypotyreózou s hormonální substituční terapií, kožními chorobami (jako je vitiligo, lupénka nebo vypadávání vlasů) bez systémové léčby nebo kteří neočekává se, že dojde k recidivě bez vnějších spouštěčů.
• Primární imunodeficience v anamnéze
• Pacienti se závažnými kardiovaskulárními onemocněními, jako je srdeční selhání stupně 2 nebo vyšší, předchozí infarkt myokardu do 3 měsíců, špatně kontrolované arytmie nebo nestabilní angina pectoris podle hodnocení New York Heart Association;
• Má v anamnéze intersticiální plicní onemocnění nebo neinfekční pneumonitidu. (Vhodné jsou pacienti způsobení radioterapií).
• Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti CTLA-4 (jakákoli jiná protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo kontrolní body)
• Nežádoucí účinky související s imunitou stupně 3 nebo vyšší (CTCAE 5,0) po imunitní terapii.
• Absolvovali alogenní transplantaci orgánů nebo alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk.
• Jakákoli aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu intravenózní infuzí během 14 dnů před screeningem.
• Absolvovali velkou operaci nebo radikální radioterapii během 28 dnů nebo paliativní radioterapii během 14 dnů nebo radiologické látky (stroncium, samarium atd.) během 56 dnů před screeningem.
• podstoupili systémovou protinádorovou léčbu 28 dní před první dávkou, včetně, ale bez omezení, chemoterapie, imunoterapie, makromolekulárně cílené terapie a biologické terapie (nádorová vakcína, cytokiny nebo růstové faktory kontrolující rakovinu); Pacienti, kteří dostali cílenou a perorální léčbu fluorouracilem s malou molekulou během 14 dnů před první dávkou (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší); Pacienti, kteří dostali mitomycin C a nitrit močoviny během 6 týdnů před první dávkou.
• Živá atenuovaná vakcína by měla být podána do 14 dnů před screeningem nebo během období studie
• Obdrželi čínskou bylinnou medicínu nebo čínskou patentovou medicínu s protinádorovou aktivitou do 14 dnů před screeningem.
• Dostali transfuzi plné krve nebo transfuze krevních složek během 14 dnů před screeningem.
• Máte v anamnéze aktivní tuberkulózu nebo tuberkulózu.
• Aktivní infekce virem hepatitidy B nebo syfilis nebo pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C nebo proti viru lidské imunodeficience (HIV).
• Účastnili se jiných klinických studií a dostávali související zkoumaná léčiva během 28 dnů před první dávkou studovaného léčiva.
• Těhotné nebo kojící ženy; Nebo je při screeningu pozitivní těhotenský test z krve žen v plodném věku.
• dostávali systémové kortikosteroidy (v dávkách ekvivalentních nebo vyšších než 10 mg/den prednisonu) nebo jiné imunosupresivní léky během 14 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Další stavy, které mohou zvyšovat riziko užívání drog ve studii, nebo narušovat interpretaci výsledků studie nebo ovlivnit soulad studie atp.