Untersuchung des rekombinanten humanen monoklonalen Anti-PD-1-Antikörpers bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Phase Ⅰa: Histologisch/zytologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen soliden Tumors und Versagen der Standard-Antitumorbehandlung (Krankheitsprogression oder Intoleranz) oder keine Standardbehandlung oder Ablehnung der Standardbehandlung.

Phase Ⅰb:

Kohorte A: Histologisch oder zytologisch dokumentierte lokal fortgeschrittene, rezidivierte oder metastasierte solide Malignität mit PD-L1-positiv und/oder Mangel an Mismatch-Reparatur (dMMR) / Mikrosatelliten-Instabilität – hoch (MSI-H) und/oder EBV-positiv und fehlgeschlagen mindestens Erstlinien-Standardtherapie oder bei denen die Standardtherapie nicht vertragen wird.

Kohorte B: Histologisch dokumentierter rezidivierter oder metastasierter Gebärmutterhalskrebs, bei dem mindestens die Erstlinien-Standardtherapie fehlgeschlagen ist oder bei dem die Standardtherapie nicht vertragen wird.

Kohorte C: Histologisch dokumentiertes malignes Mesotheliom, bei dem eine auf Pemetrexed basierende Chemotherapie versagt hat oder eine Chemotherapie nicht vertragen wird.

Kohorte D: Histologisch dokumentiertes rezidivierendes oder refraktäres Lymphom, bei dem mindestens 2 Linien der Standardtherapie, einschließlich Strahlentherapie oder autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation, fehlgeschlagen sind.

Kohorte E: Histologisch oder zytologisch dokumentierter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs ohne EGFR- oder ALK-Genmutation, bei dem mindestens die Erstlinien-Standardtherapie fehlgeschlagen ist oder bei dem die Standardtherapie nicht vertragen wird.

• Solide Tumore mit Ausnahme von malignem Pleuramesotheliom werden nach RECIST 1.1 bewertet, malignes Pleuramesotheliom wird nach modifiziertem RECIST für malignes Pleuramesotheliom bewertet und Lymphome werden nach Lugano-Kriterien (2014) bewertet. Alle Probanden sollten mindestens eine messbare Läsion im CT- oder MRT-Test aufweisen.
• Wenn die Probanden zuvor Antitumortherapien erhalten haben, muss der Schweregrad der Toxizität auf ≤ Grad 1, bewertet nach CTCAE 5.0, sinken, mit Ausnahme von verbleibender Alopezie.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Hat eine vorhergesagte Überlebenszeit von ≥ 3 Monaten.
• Nachweis einer angemessenen Organfunktion wie unten definiert (Keine Antikoagulanzien oder andere Arzneimittel, die die Gerinnungsfunktion beeinflussen, wurden innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung verwendet. Es wurden keine Bluttransfusionen durchgeführt, es wurden keine hämatopoetischen Stimulatoren verwendet und es wurden keine Medikamente verwendet, um die Anzahl der Blutkörperchen zu korrigieren). a) Hämoglobin (HGB)≥9 g/dl;b)Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×109/l;c)Thrombozyten ≥75×109/l;d) Gesamtbilirubin im Serum (TBIL) ≤ 1,5 x Obergrenze des normalen ULN (Patienten mit Gilbert-Syndrom können bis zu 3 x ULN betragen); e) Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 X ULN oder ≤ 5 X ULN für Patienten mit hepatozellulärem Karzinom und Lebermetastasen; f) Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CCr) ≥ 50 ml/min; g) International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APPT) ≤ 1,5 x ULN.
• Von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats sollten gebärfähige Patientinnen bereit sein, zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf einen beliebigen monoklonalen Antikörper zurückzuführen sind, und unkontrollierte Vorgeschichte von allergischem Asthma.
• Probanden mit primärem Tumor des Zentralnervensystems oder symptomatischen/unbehandelten Metastasen des Zentralnervensystems (außer bei verbleibenden Anzeichen oder Symptomen im Zusammenhang mit der ZNS-Behandlung können solche mit stabilen oder verbesserten neurologischen Symptomen mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme aufgenommen werden)
• Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, d. h., aber nicht beschränkt auf Patienten mit gut kontrolliertem Typ-I-Diabetes, gut kontrollierter Hypothyreose mit Hormonersatztherapie, Hautkrankheiten (wie Vitiligo, Psoriasis oder Haarausfall) ohne systemische Behandlung, oder die Rückfälle ohne äußere Auslöser sind nicht zu erwarten.
• Geschichte der primären Immunschwäche
• Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen wie Herzinsuffizienz Grad 2 oder höher, früherem Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten, schlecht kontrollierten Arrhythmien oder instabiler Angina pectoris, wie von der New York Heart Association bewertet;
• Hat eine Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung oder nicht-infektiöser Pneumonitis. (Durch Strahlentherapie verursachte Patienten sind geeignet).
• Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-CTLA-4-Antikörper (alle anderen Antikörper oder Medikamente, die speziell auf die T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen)
• Immunvermittelte Nebenwirkungen Grad 3 oder höher (CTCAE 5.0) nach Immuntherapie.
• Haben eine allogene Organtransplantation oder eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten.
• Jede aktive Infektion, die eine systemische Behandlung durch intravenöse Infusion innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening erfordert.
• Innerhalb von 28 Tagen eine größere Operation oder radikale Strahlentherapie oder innerhalb von 14 Tagen eine palliative Strahlentherapie oder innerhalb von 56 Tagen vor dem Screening radiologische Mittel (Strontium, Samarium usw.) erhalten haben.
• 28 Tage vor der ersten Dosis eine systemische Antitumortherapie erhalten haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Chemotherapie, Immuntherapie, makromolekulare zielgerichtete Therapie und biologische Therapie (Tumorimpfstoff, Zytokine oder Wachstumsfaktoren, die Krebs kontrollieren); Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis (oder 5 Halbwertszeit, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) eine zielgerichtete und orale Therapie mit niedermolekularem Fluorouracil erhalten haben; Patienten, die innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis Mitomycin C und Harnstoffnitrit erhielten.
• Attenuierter Lebendimpfstoff sollte innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening oder während des Studienzeitraums verabreicht werden
• Innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening chinesische Kräutermedizin oder chinesische Patentmedizin mit Antitumoraktivität erhalten haben.
• Vollbluttransfusion oder Blutkomponententransfusion innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening erhalten haben.
• Haben Sie eine Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose oder Tuberkulose.
• Aktive Hepatitis-B-Virusinfektion oder Syphilis oder Hepatitis-C-Virus-Antikörper oder positiver Antikörper gegen das humane Immunschwächevirus (HIV).
• Haben an anderen klinischen Studien teilgenommen und innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verwandte untersuchte Medikamente erhalten.
• Schwangere oder stillende Frauen; Oder der Blutschwangerschaftstest von Frauen im gebärfähigen Alter ist beim Screening positiv.
• Haben innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments systemische Kortikosteroide (in Dosen von mindestens 10 mg/Tag Prednison) oder andere immunsuppressive Medikamente erhalten.
• Andere Bedingungen, die das Risiko des Drogenkonsums in der Studie erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen oder die Compliance der Studie beeinträchtigen können usw.