Изучение рекомбинантного человеческого моноклонального антитела против PD-1 у пациентов с запущенными опухолями

Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет на день подписания информированного согласия.
• Фаза Ⅰa: гистологически/цитологически подтвержденный диагноз распространенной солидной опухоли и неэффективность стандартного противоопухолевого лечения (прогрессирование заболевания или непереносимость), либо отсутствие стандартного лечения, либо отказ от стандартного лечения.

Фаза Ⅰб:

Когорта A: гистологически или цитологически подтвержденное местно-распространенное, рецидивирующее или метастатическое солидное злокачественное новообразование с положительным результатом на PD-L1 и/или дефицитом в репарации несоответствия (dMMR)/микросателлитной нестабильностью-высокая (MSI-H) и/или положительным результатом на EBV и безуспешным по крайней мере первой линии стандартной терапии или для которых стандартная терапия не переносится.

Когорта B: Гистологически подтвержденный рецидив или метастатический рак шейки матки, при котором стандартная терапия первой линии оказалась неэффективной или стандартная терапия непереносима.

Когорта C: гистологически подтвержденная злокачественная мезотелиома, не поддающаяся химиотерапии на основе пеметрекседа или химиотерапия не переносится.

Когорта D: гистологически подтвержденная рецидивирующая или рефрактерная лимфома, неэффективная как минимум 2 линии стандартной терапии, включая лучевую терапию или трансплантацию аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

Когорта E: Гистологически или цитологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого без мутации гена EGFR или ALK, при котором стандартная терапия первой линии оказалась неэффективной или стандартная терапия непереносима.

• Солидная опухоль, за исключением злокачественной плевральной мезотелиомы, будет оцениваться по RECIST 1.1, злокачественная плевральная мезотелиома будет оцениваться по модифицированному RECIST для злокачественной плевральной мезотелиомы, а лимфома будет оцениваться по критериям Лугано (2014). Все субъекты должны иметь по крайней мере одно измеримое поражение при КТ или МРТ.
• Если субъекты ранее получали противоопухолевую терапию, тяжесть токсичности должна снизиться до ≤ степени 1 по шкале CTCAE 5.0, за исключением остаточной алопеции.
• Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Имеет прогнозируемый период выживания ≥ 3 месяцев.
• Демонстрировать адекватную функцию органов, как определено ниже (антикоагулянты или другие препараты, влияющие на функцию свертывания крови, не использовались в течение 14 дней до первого введения. Переливание крови не проводилось, стимуляторы кроветворения не применялись, препараты для коррекции состава крови не применялись). a) Гемоглобин (HGB) ≥ 9 г/дл; b) Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5×109/л; c) Тромбоциты ≥75×109/л; d) Общий билирубин сыворотки (TBIL) ≤ 1,5 X верхнего предела нормальной ВГН (у субъектов с синдромом Жильбера может быть до 3 x ВГН); e) Аспартатаминотрансфераза (AST) и аланинаминотрансфераза (ALT) ≤2,5 X ULN или ≤5 X ULN для субъектов с гепатоцеллюлярной карциномой и метастазами в печень; f) Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​X ULN или клиренс креатинина (CCr) ≥ 50 мл/мин g) Международное нормализованное отношение (INR) и активированное частичное тромбопластиновое время (APPT) ≤1,5 ​​X ULN.
• С момента подписания формы информированного согласия до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата субъекты детородного возраста должны быть готовы использовать надежные методы контрацепции.

Критерий исключения:

• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с любыми моноклональными антителами, и неконтролируемая аллергическая астма в анамнезе.
• Субъекты с первичной опухолью центральной нервной системы или симптоматическими/нелеченными метастазами в центральную нервную систему (за исключением остаточных признаков или симптомов, связанных с лечением ЦНС, могут быть включены субъекты со стабильными или улучшенными неврологическими симптомами по крайней мере за 2 недели до включения)
• Пациенты с любым аутоиммунным заболеванием, то есть, но не ограничиваясь ими, субъекты с хорошо контролируемым диабетом типа I, хорошо контролируемым гипотиреозом с заместительной гормональной терапией, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или выпадение волос) без системного лечения или которые не ожидается рецидива без внешних триггеров.
• История первичного иммунодефицита
• Пациенты с серьезными сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как сердечная недостаточность 2 степени или выше, перенесенный инфаркт миокарда в течение 3 месяцев, плохо контролируемые аритмии или нестабильная стенокардия по оценке Нью-Йоркской кардиологической ассоциации;
• В анамнезе интерстициальное заболевание легких или неинфекционный пневмонит. (Пациенты, вызванные лучевой терапией, имеют право).
• Предшествующая терапия антителами против PD-1, анти-PD-L1 или анти-CTLA-4 (любое другое антитело или лекарство, специально направленное на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек)
• Иммунозависимые нежелательные явления степени 3 или выше (CTCAE 5.0) после иммунотерапии.
• Получили аллогенную трансплантацию органов или аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
• Любая активная инфекция, требующая системного лечения путем внутривенной инфузии в течение 14 дней до скрининга.
• Перенесли серьезную операцию или радикальную лучевую терапию в течение 28 дней, или паллиативную лучевую терапию в течение 14 дней, или радиологические препараты (стронций, самарий и т. д.) в течение 56 дней до скрининга.
• Получили системную противоопухолевую терапию за 28 дней до первой дозы, включая, помимо прочего, химиотерапию, иммунотерапию, макромолекулярную таргетную терапию и биологическую терапию (опухолевая вакцина, цитокины или факторы роста, контролирующие рак); Пациенты, которые получали низкомолекулярную таргетную и пероральную терапию фторурацилом в течение 14 дней до первой дозы (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше); Пациенты, получавшие митомицин С и нитрит мочевины в течение 6 недель до первой дозы.
• Живую аттенуированную вакцину следует вводить в течение 14 дней до скрининга или в течение периода исследования.
• Принимали китайское лекарство на травах или китайское патентованное лекарство с противоопухолевой активностью в течение 14 дней до скрининга.
• Получили переливание цельной крови или переливание компонентов крови в течение 14 дней до скрининга.
• Наличие в анамнезе активного туберкулеза или туберкулеза.
• Активная инфекция вируса гепатита В или сифилис, или антитела к вирусу гепатита С, или антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Участвовали в других клинических испытаниях и получали соответствующие исследуемые препараты в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Беременные или кормящие женщины; Или тест крови на беременность женщин детородного возраста положительный при скрининге.
• Получали системные кортикостероиды (в дозах, эквивалентных или превышающих 10 мг/день преднизолона) или другие иммунодепрессанты в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Другие состояния, которые могут увеличить риск употребления наркотиков в исследовании, или помешать интерпретации результатов исследования, или повлиять на соблюдение режима исследования и т. д.