Badanie rekombinowanego ludzkiego przeciwciała monoklonalnego anty-PD-1 u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
• Faza Ⅰa: Potwierdzone histologicznie/cytologicznie rozpoznanie zaawansowanego guza litego i niepowodzenie standardowego leczenia przeciwnowotworowego (progresja choroby lub nietolerancja) lub brak standardowego leczenia lub odrzucenie standardowego leczenia.

Faza Ⅰb:

Kohorta A: udokumentowany histologicznie lub cytologicznie miejscowo zaawansowany, nawrotowy lub przerzutowy lity nowotwór złośliwy z dodatnim wynikiem PD-L1 i/lub niedoborem naprawy niedopasowania (dMMR)/wysoka niestabilność mikrosatelitarna (MSI-H) i/lub dodatni EBV i niepowodzenie standardową terapią pierwszego rzutu lub w przypadku których terapia standardowa nie jest tolerowana.

Kohorta B: Histologicznie udokumentowany rak szyjki macicy z nawrotem lub przerzutami, u którego nie powiodło się co najmniej standardowe leczenie pierwszego rzutu lub w przypadku którego standardowa terapia nie jest tolerowana.

Kohorta C: Histologicznie udokumentowany międzybłoniak złośliwy, u którego nie powiodła się chemioterapia oparta na pemetreksed lub chemioterapia nie jest tolerowana.

Kohorta D: Potwierdzony histologicznie chłoniak z nawrotem lub opornym na leczenie, po niepowodzeniu co najmniej 2 linii standardowej terapii, w tym radioterapii lub autologicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych.

Kohorta E: Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie niedrobnokomórkowy rak płuca bez mutacji genu EGFR lub ALK, u którego nie powiodła się co najmniej standardowa terapia pierwszego rzutu lub w przypadku którego standardowa terapia nie jest tolerowana.

• Guzy lite, z wyjątkiem złośliwego międzybłoniaka opłucnej, będą oceniane według kryteriów RECIST 1.1, złośliwe międzybłoniaki opłucnej będą oceniane według zmodyfikowanych kryteriów RECIST dla złośliwego międzybłoniaka opłucnej, a chłoniaki będą oceniane według kryteriów Lugano (2014). Wszyscy badani powinni mieć przynajmniej jedną mierzalną zmianę w badaniu CT lub MRI.
• Jeśli pacjenci otrzymywali wcześniej terapie przeciwnowotworowe, nasilenie toksyczności musi zmniejszyć się do ≤ stopnia 1 ocenianego na podstawie CTCAE 5.0, z wyjątkiem resztkowego łysienia.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• Ma przewidywany okres przeżycia ≥ 3 miesiące.
• Wykazać odpowiednią czynność narządu zgodnie z poniższą definicją (w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem nie stosowano żadnych leków przeciwzakrzepowych ani innych leków wpływających na czynność krzepnięcia. Nie wykonywano transfuzji krwi, nie stosowano stymulatorów hematopoezy, nie stosowano leków poprawiających morfologię krwi). a) Hemoglobina (HGB) ≥9 g/dl;b) Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×109/l;c)Płytki krwi ≥75×109/l;d) Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy (TBIL) ≤1,5 ​​X górna granica normalnej GGN (osobnicy z zespołem Gilberta mogą mieć do 3 x GGN); e) aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 X GGN lub ≤5 X GGN u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym i przerzutami do wątroby; f) Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​X GGN lub klirens kreatyniny (CCr) ≥ 50 ml/min; g) Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APPT) ≤1,5 ​​X GGN.
• Od momentu podpisania formularza świadomej zgody do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, pacjentki w wieku rozrodczym powinny być skłonne do stosowania skutecznych metod antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

• Historia reakcji alergicznych przypisywanych jakimkolwiek przeciwciałom monoklonalnym i niekontrolowana historia astmy alergicznej.
• Pacjenci z pierwotnym guzem ośrodkowego układu nerwowego lub objawowymi/nieleczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (z wyjątkiem resztkowych oznak lub objawów związanych z leczeniem OUN, osoby ze stabilnymi lub poprawionymi objawami neurologicznymi co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem mogą być włączone)
• Pacjenci z jakąkolwiek chorobą autoimmunologiczną, tj. między innymi pacjenci z dobrze kontrolowaną cukrzycą typu I, dobrze kontrolowaną niedoczynnością tarczycy z hormonalną terapią zastępczą, chorobami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca lub wypadanie włosów) bez leczenia ogólnoustrojowego lub którzy nie oczekuje się nawrotu bez zewnętrznych czynników wyzwalających.
• Historia pierwotnego niedoboru odporności
• Pacjenci z poważnymi chorobami sercowo-naczyniowymi, takimi jak niewydolność serca stopnia 2. lub wyższego, zawał mięśnia sercowego przebyty w ciągu ostatnich 3 miesięcy, źle kontrolowane zaburzenia rytmu serca lub niestabilna dusznica bolesna, zgodnie z oceną New York Heart Association;
• Ma historię śródmiąższowej choroby płuc lub niezakaźnego zapalenia płuc. (Pacjenci z powodu radioterapii kwalifikują się).
• Wcześniejsza terapia przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty CTLA-4 (dowolnym innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych)
• Zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego stopnia 3. lub wyższego (CTCAE 5.0) po terapii immunologicznej.
• Otrzymali allogeniczny przeszczep narządu lub allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych.
• Każda aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego za pomocą wlewu dożylnego w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym.
• Przeszli poważną operację lub radykalną radioterapię w ciągu 28 dni lub radioterapię paliatywną w ciągu 14 dni lub środki radiologiczne (stront, samar itp.) w ciągu 56 dni przed badaniem przesiewowym.
• Otrzymał ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową 28 dni przed pierwszą dawką, w tym między innymi chemioterapię, immunoterapię, terapię celowaną makromolekularną i terapię biologiczną (szczepionka przeciwnowotworowa, cytokiny lub czynniki wzrostu kontrolujące raka); Pacjenci, którzy otrzymywali ukierunkowaną terapię drobnocząsteczkową i doustną terapię fluorouracylem w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy); Pacjenci, którzy otrzymali mitomycynę C i azotyn mocznika w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką.
• Żywą atenuowaną szczepionkę należy podać w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym lub w okresie badania
• Otrzymał chiński lek ziołowy lub chiński lek patentowy o działaniu przeciwnowotworowym w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym.
• Otrzymali transfuzję krwi pełnej lub transfuzję składników krwi w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym.
• Mieć historię czynnej gruźlicy lub gruźlicy.
• Aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B lub kiła lub obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C lub przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV).
• Uczestniczyli w innych badaniach klinicznych i otrzymywali powiązane badane leki w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią; Lub test ciążowy z krwi kobiet w wieku rozrodczym jest pozytywny podczas badania przesiewowego.
• Otrzymywali ogólnoustrojowe kortykosteroidy (w dawkach równoważnych lub większych niż 10 mg prednizonu na dobę) lub inne leki immunosupresyjne w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Inne warunki, które mogą zwiększać ryzyko używania narkotyków w badaniu lub zakłócać interpretację wyników badania lub wpływać na zgodność badania itp.