Étude de l'anticorps monoclonal humain recombinant anti-PD-1 chez des patients atteints de tumeurs avancées

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
• Phase Ⅰa : Diagnostic confirmé histologiquement/cytologiquement de tumeur solide avancée, et échec du traitement antitumoral standard (progression de la maladie ou intolérance), ou absence de traitement standard ou rejet du traitement standard.

Phase Ⅰb :

Cohorte A : tumeur maligne solide localement avancée, récidivante ou métastatique documentée histologiquement ou cytologiquement avec PD-L1 positif et/ou déficit dans la réparation des mésappariements (dMMR)/instabilité élevée des microsatellites (MSI-H) et/ou EBV positif, et a échoué au moins un traitement standard de première ligne ou pour lequel le traitement standard n'est pas toléré.

Cohorte B : cancer du col de l'utérus en rechute ou métastatique histologiquement documenté et qui a échoué au moins au traitement standard de première intention ou pour lequel le traitement standard n'est pas toléré.

Cohorte C : mésothéliome malin histologiquement documenté, et échec à la chimiothérapie à base de pemetrexed ou à la chimiothérapie non tolérée.

Cohorte D : lymphome récidivant ou réfractaire documenté histologiquement, et échec d'au moins 2 lignes de traitement standard, y compris la radiothérapie ou la greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues.

Cohorte E : cancer du poumon non à petites cellules histologiquement ou cytologiquement documenté sans mutation du gène EGFR ou ALK, et ayant échoué au moins au traitement standard de première ligne ou pour lequel le traitement standard n'est pas toléré.

• La tumeur solide, à l'exception du mésothéliome pleural malin, sera évaluée par RECIST 1.1, le mésothéliome pleural malin sera évalué par RECIST modifié pour le mésothéliome pleural malin et le lymphome sera évalué selon les critères de Lugano (2014). Tous les sujets doivent avoir au moins une lésion mesurable au scanner ou à l'IRM.
• Si les sujets ont déjà reçu des thérapies antitumorales, la sévérité de la toxicité doit diminuer jusqu'à ≤ Grade 1 évalué par CTCAE 5.0, sauf pour l'alopécie résiduelle.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• A une période de survie prévue ≥ 3 mois.
• Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous (Aucun anticoagulant ou autre médicament affectant la fonction de coagulation n'a été utilisé dans les 14 jours précédant la première administration. Aucune transfusion sanguine n'a été effectuée, aucun stimulateur hématopoïétique n'a été utilisé et aucun médicament n'a été utilisé pour corriger le nombre de cellules sanguines). a) Hémoglobine (HGB)≥9 g/dL ;b) Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,5 × 109/L ;c) Plaquettes ≥75 × 109/L ;d) Bilirubine totale sérique (TBIL) ≤ 1,5 X limite supérieure de la LSN normale (les sujets atteints du syndrome de Gilbert peuvent mesurer jusqu'à 3 x LSN) ;e) Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 X LSN ou ≤ 5 X LSN pour les sujets atteints de carcinome hépatocellulaire et de métastases hépatiques ;f) Créatinine sérique ≤ 1,5 X LSN ou clairance de la créatinine (CCr) ≥ 50 mL/min ;g) Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (APPT) ≤ 1,5 X LSN.
• De la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament expérimental, les sujets en âge de procréer doivent être disposés à utiliser des méthodes contraceptives fiables.

Critère d'exclusion:

• Antécédents de réactions allergiques attribuées à tout anticorps monoclonal et antécédents non contrôlés d'asthme allergique.
• Sujets atteints d'une tumeur primaire du système nerveux central ou de métastases du système nerveux central symptomatiques/non traitées (à l'exception des signes ou symptômes résiduels liés au traitement du SNC, ceux présentant des symptômes neurologiques stables ou améliorés au moins 2 semaines avant l'inclusion peuvent être inclus)
• Les patients atteints de toute maladie auto-immune, c'est-à-dire, mais sans s'y limiter, les sujets atteints de diabète de type I bien contrôlé, d'hypothyroïdie bien contrôlée avec traitement hormonal substitutif, de maladies de la peau (telles que le vitiligo, le psoriasis ou la perte de cheveux) sans traitement systémique, ou qui ne devraient pas rechuter sans déclencheurs externes.
• Antécédents d'immunodéficience primaire
• Patients atteints de maladies cardiovasculaires graves, telles qu'une insuffisance cardiaque de grade 2 ou supérieur, un infarctus du myocarde antérieur dans les 3 mois, des arythmies mal contrôlées ou une angine de poitrine instable, selon l'évaluation de la New York Heart Association.
• A des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie non infectieuse. (Les patients causés par la radiothérapie sont éligibles).
• Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti CTLA-4 (tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle)
• Événements indésirables liés au système immunitaire de grade 3 ou supérieur (CTCAE 5.0) après une thérapie immunitaire.
• Avoir reçu une allogreffe d'organe ou une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.
• Toute infection active nécessitant un traitement systémique par perfusion intraveineuse dans les 14 jours précédant le dépistage.
• Avoir subi une intervention chirurgicale majeure ou une radiothérapie radicale dans les 28 jours, ou une radiothérapie palliative dans les 14 jours, ou des agents radiologiques (strontium, samarium, etc.) dans les 56 jours précédant le dépistage.
• Avoir reçu un traitement antitumoral systémique 28 jours avant la première dose, y compris, mais sans s'y limiter, une chimiothérapie, une immunothérapie, une thérapie macromoléculaire ciblée et une thérapie biologique (vaccin antitumoral, cytokines ou facteurs de croissance contrôlant le cancer) ; Patients ayant reçu une thérapie au fluorouracile ciblée par petites molécules et par voie orale dans les 14 jours précédant la première dose (ou 5 demi-vie, selon la plus longue); Patients ayant reçu de la mitomycine C et du nitrite d'urée dans les 6 semaines précédant la première dose.
• Le vaccin vivant atténué doit être administré dans les 14 jours précédant le dépistage ou pendant la période d'étude
• Avoir reçu des herbes médicinales chinoises ou des médicaments brevetés chinois ayant une activité antitumorale dans les 14 jours précédant le dépistage.
• Avoir reçu une transfusion de sang total ou une transfusion de composants sanguins dans les 14 jours précédant le dépistage.
• Avoir des antécédents de tuberculose active ou de tuberculose.
• Infection active par le virus de l'hépatite B ou syphilis, ou anticorps du virus de l'hépatite C ou anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Avoir participé à d'autres essais cliniques et reçu des médicaments étudiés apparentés dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Femmes enceintes ou allaitantes; Soit le test sanguin de grossesse des femmes en âge de procréer est positif lors du dépistage.
• Avoir reçu des corticostéroïdes systémiques (à des doses équivalentes ou supérieures à 10 mg/jour de prednisone) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• D'autres conditions qui peuvent augmenter le risque de consommation de drogue dans l'étude, ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude, ou affecter la conformité de l'étude, etc.