Studio dell'anticorpo monoclonale anti-PD-1 umano ricombinante in pazienti con tumori avanzati

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni il giorno della firma del consenso informato.
• Fase Ⅰa: diagnosi istologicamente/citologicamente confermata di tumore solido avanzato e fallimento del trattamento antitumorale standard (progressione della malattia o intolleranza), o nessun trattamento standard o rifiuto del trattamento standard.

Fase Ⅰb:

Coorte A: tumore maligno solido localmente avanzato, recidivato o metastatico documentato istologicamente o citologicamente con PD-L1 positivo e/o deficit nella riparazione del mismatch (dMMR)/alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H) e/o EBV positivo, e ha fallito almeno terapia standard di prima linea o per la quale la terapia standard non è tollerata.

Coorte B: carcinoma della cervice uterina recidivante o metastatico documentato istologicamente e ha fallito almeno la terapia standard di prima linea o per il quale la terapia standard non è tollerata.

Coorte C: mesotelioma maligno documentato istologicamente, che non ha superato la chemioterapia a base di pemetrexed o che la chemioterapia non è tollerata.

Coorte D: linfoma recidivante o refrattario documentato istologicamente e ha fallito almeno 2 linee di terapia standard, inclusa la radioterapia o il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche.

Coorte E: carcinoma polmonare non a piccole cellule documentato istologicamente o citologicamente senza mutazione del gene EGFR o ALK e ha fallito almeno la terapia standard di prima linea o per la quale la terapia standard non è tollerata.

• Il tumore solido, ad eccezione del mesotelioma pleurico maligno, sarà valutato mediante RECIST 1.1, il mesotelioma pleurico maligno sarà valutato mediante RECIST modificato per il mesotelioma pleurico maligno e il linfoma sarà valutato secondo i criteri di Lugano (2014). Tutti i soggetti devono avere almeno una lesione misurabile al test TC o RM.
• Se i soggetti hanno ricevuto terapie antitumorali in precedenza, la gravità della tossicità deve diminuire a ≤ Grado 1 valutato da CTCAE 5.0, ad eccezione dell'alopecia residua.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
• Ha un periodo di sopravvivenza previsto ≥ 3 mesi.
• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito di seguito (Nessun anticoagulante o altri farmaci che influiscono sulla funzione della coagulazione sono stati utilizzati nei 14 giorni precedenti la prima somministrazione. Non sono state eseguite trasfusioni di sangue, non sono stati utilizzati stimolatori emopoietici e non sono stati utilizzati farmaci per correggere la conta delle cellule del sangue). a) Emoglobina (HGB)≥9 g/dL;b)Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×109/L;c)Piastrine ≥75×109/L;d) Bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 1,5 X limite superiore del normale ULN (i soggetti con sindrome di Gilbert possono essere fino a 3 x ULN);e) Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 X ULN o ≤5 X ULN per soggetti con carcinoma epatocellulare e metastasi epatiche;f) Creatinina sierica ≤1,5 ​​X ULN o clearance della creatinina (CCr) ≥ 50 ml/min; g)Rapporto normalizzato internazionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APPT) ≤1,5 ​​X ULN.
• Dalla firma del modulo di consenso informato fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale, i soggetti in età fertile devono essere disposti a utilizzare metodi contraccettivi affidabili.

Criteri di esclusione:

• Storia di reazioni allergiche attribuite a qualsiasi anticorpo monoclonale e storia incontrollata di asma allergico.
• Soggetti con tumore primitivo del sistema nervoso centrale o metastasi del sistema nervoso centrale sintomatiche/non trattate (ad eccezione di segni o sintomi residui correlati al trattamento del sistema nervoso centrale, possono essere inclusi quelli con sintomi neurologici stabili o migliorati almeno 2 settimane prima dell'inclusione)
• Pazienti con qualsiasi malattia autoimmune, vale a dire, ma non limitatamente a, soggetti con diabete di tipo I ben controllato, ipotiroidismo ben controllato con terapia ormonale sostitutiva, malattie della pelle (come vitiligine, psoriasi o perdita di capelli) senza trattamento sistemico, o che non ci si aspetta che ricada senza fattori scatenanti esterni.
• Storia di immunodeficienza primaria
• Pazienti con gravi malattie cardiovascolari, come insufficienza cardiaca di grado 2 o superiore, pregresso infarto del miocardio entro 3 mesi, aritmie scarsamente controllate o angina pectoris instabile, come valutato dalla New York Heart Association;.
• Ha una storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva. (Sono ammissibili i pazienti causati da radioterapia).
• Terapia precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti CTLA-4 (qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint)
• Eventi avversi immuno-correlati di grado 3 o superiore (CTCAE 5.0) dopo terapia immunitaria.
• Hanno ricevuto un trapianto allogenico di organi o un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
• Qualsiasi infezione attiva che richieda un trattamento sistemico mediante infusione endovenosa entro 14 giorni prima dello screening.
• - Hanno ricevuto un intervento chirurgico maggiore o radioterapia radicale entro 28 giorni o radioterapia palliativa entro 14 giorni o agenti radiologici (stronzio, samario, ecc.) Entro 56 giorni prima dello screening.
• Hanno ricevuto una terapia antitumorale sistemica 28 giorni prima della prima dose, incluse ma non limitate a chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata macromolecolare e terapia biologica (vaccino antitumorale, citochine o fattori di crescita che controllano il cancro); Pazienti che hanno ricevuto terapia con fluorouracile mirato a piccole molecole e orale entro 14 giorni prima della prima dose (o 5 emivita, a seconda di quale sia il più lungo); Pazienti che hanno ricevuto mitomicina C e nitrito di urea entro 6 settimane prima della prima dose.
• Il vaccino vivo attenuato deve essere somministrato entro 14 giorni prima dello screening o durante il periodo dello studio
• Aver ricevuto medicinali erboristici cinesi o medicinali brevettati cinesi con attività antitumorale entro 14 giorni prima dello screening.
• Hanno ricevuto trasfusioni di sangue intero o trasfusioni di componenti del sangue entro 14 giorni prima dello screening.
• Avere una storia di tubercolosi attiva o tubercolosi.
• Infezione attiva da virus dell'epatite B o sifilide, o anticorpo del virus dell'epatite C o anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo.
• - Aver partecipato ad altri studi clinici e aver ricevuto farmaci studiati correlati entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Donne in gravidanza o in allattamento; Oppure il test di gravidanza del sangue delle donne in età fertile è positivo durante lo screening.
• - Aver ricevuto corticosteroidi sistemici (a dosi equivalenti o superiori a 10 mg/giorno di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori nei 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Altre condizioni che possono aumentare il rischio di uso di droghe nello studio o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio o influire sulla conformità dello studio, ecc.