Studie van recombinant menselijk anti-PD-1 monoklonaal antilichaam bij patiënten met gevorderde tumoren

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 18 op de dag van ondertekening geïnformeerde toestemming.
• Fase Ⅰa: Histologisch/cytologisch bevestigde diagnose van vergevorderde solide tumor en falen van standaard antitumorbehandeling (ziekteprogressie of intolerantie), of geen standaardbehandeling of afwijzing van standaardbehandeling.

Fase Ⅰb:

Cohort A: histologisch of cytologisch gedocumenteerde lokaal gevorderde, recidiverende of gemetastaseerde solide maligniteit met PD-L1 positief en/of deficiëntie in mismatch repair (dMMR) / Microsatellites instability-High (MSI-H) en/of EBV positief, en heeft gefaald ten minste eerstelijns standaardtherapie of waarvoor standaardtherapie niet wordt getolereerd.

Cohort B: histologisch gedocumenteerde recidiverende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker en waarbij ten minste eerstelijns standaardtherapie niet heeft gefaald of waarvoor standaardtherapie niet wordt getolereerd.

Cohort C: Histologisch gedocumenteerd maligne mesothelioom, en chemotherapie op basis van pemetrexed heeft gefaald of chemotherapie wordt niet verdragen.

Cohort D: histologisch gedocumenteerd recidiverend of refractair lymfoom, en heeft gefaald bij ten minste 2 standaardtherapielijnen, waaronder radiotherapie of autologe hematopoëtische stamceltransplantatie.

Cohort E: histologisch of cytologisch gedocumenteerde niet-kleincellige longkanker zonder EGFR- of ALK-genmutatie, en bij wie ten minste eerstelijns standaardtherapie niet is geslaagd of waarvoor standaardtherapie niet wordt getolereerd.

• Vaste tumor behalve maligne mesothelioom van de pleura zal worden beoordeeld door RECIST 1.1, maligne mesothelioom van de pleura zal worden beoordeeld door Modified RECIST voor maligne mesothelioom van de pleura, en lymfoom zal worden beoordeeld door de criteria van Lugano (2014). Alle proefpersonen moeten ten minste één meetbare laesie hebben in CT- of MRI-test.
• Als proefpersonen eerder antitumortherapie hebben gekregen, moet de ernst van de toxiciteit afnemen tot ≤ Graad 1 beoordeeld door CTCAE 5.0, behalve voor residuele alopecia.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
• Heeft een voorspelde overlevingsperiode ≥ 3 maanden.
• Demonstreer adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd (er werden geen anticoagulantia of andere geneesmiddelen gebruikt die de stollingsfunctie beïnvloeden binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening. Er werden geen bloedtransfusies uitgevoerd, er werden geen hematopoëtische stimulatoren gebruikt en er werden geen medicijnen gebruikt om het aantal bloedcellen te corrigeren). a) Hemoglobine (HGB)≥9 g/dl;b)Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×109/l;c)Bloedplaatjes ≥75×109/l;d) Totaal serumbilirubine (TBIL) ≤ 1,5 x bovengrens van normale ULN (proefpersonen met het syndroom van Gilbert kunnen tot 3 x ULN zijn);e) aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤2,5 x ULN of ≤5 x ULN voor proefpersonen met hepatocellulair carcinoom en levermetastasen;f) Serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN of creatinineklaring (CCr) ≥ 50 ml/min;g) International Normalised Ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APPT) ≤1,5 ​​x ULN.
• Vanaf het ondertekenen van het toestemmingsformulier tot 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, moeten proefpersonen die zwanger kunnen worden bereid zijn om betrouwbare anticonceptiemethoden te gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan een monoklonaal antilichaam en ongecontroleerde geschiedenis van allergisch astma.
• Proefpersonen met een primaire tumor in het centrale zenuwstelsel, of symptomatische/onbehandelde metastasen in het centrale zenuwstelsel (met uitzondering van resterende tekenen of symptomen die verband houden met CZS-behandeling, kunnen personen met stabiele of verbeterde neurologische symptomen ten minste 2 weken voor inclusie worden opgenomen)
• Patiënten met een auto-immuunziekte, d.w.z., maar niet beperkt tot, personen met goed onder controle gebrachte diabetes type I, goed onder controle gebrachte hypothyreoïdie met hormoonsubstitutietherapie, huidziekten (zoals vitiligo, psoriasis of haaruitval) zonder systemische behandeling, of die zullen naar verwachting niet terugvallen zonder externe triggers.
• Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie
• Patiënten met ernstige cardiovasculaire aandoeningen, zoals hartfalen graad 2 of hoger, eerder myocardinfarct binnen 3 maanden, slecht gecontroleerde aritmieën of onstabiele angina pectoris, zoals beoordeeld door de New York Heart Association;
• Heeft een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of niet-infectieuze pneumonitis. (Patiënten veroorzaakt door radiotherapie komen in aanmerking).
• Voorafgaande therapie met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-CTLA-4-antilichaam (elk ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of controlepuntroutes)
• Immuungerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger (CTCAE 5.0) na immuuntherapie.
• Allogene orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie hebben ondergaan.
• Elke actieve infectie die systemische behandeling door intraveneuze infusie vereist binnen 14 dagen voorafgaand aan de screening.
• Binnen 28 dagen een grote operatie of radicale radiotherapie, of palliatieve radiotherapie binnen 14 dagen, of radiologische middelen (strontium, samarium, enz.) hebben ondergaan binnen 56 dagen voorafgaand aan de screening.
• 28 dagen vóór de eerste dosis systemische antitumortherapie hebben gekregen, inclusief maar niet beperkt tot chemotherapie, immunotherapie, macromoleculaire gerichte therapie en biologische therapie (tumorvaccin, cytokines of groeifactoren die kanker beheersen); Patiënten die gerichte en orale fluorouracil-therapie kregen binnen 14 dagen vóór de eerste dosis (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is); Patiënten die mitomycine C en ureumnitriet kregen binnen 6 weken vóór de eerste dosis.
• Levend verzwakt vaccin moet binnen 14 dagen vóór de screening of tijdens de onderzoeksperiode worden gegeven
• Binnen 14 dagen voorafgaand aan de screening Chinese kruidengeneesmiddelen of Chinese patentgeneesmiddelen met antitumoractiviteit hebben gekregen.
• Binnen 14 dagen voorafgaand aan de screening een volbloedtransfusie of bloedcomponenttransfusie hebben gekregen.
• Een voorgeschiedenis hebben van actieve tuberculose of tuberculose.
• Actieve hepatitis B-virusinfectie of syfilis, of hepatitis C-virusantilichaam of humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaam positief.
• Hebben deelgenomen aan andere klinische onderzoeken en gerelateerde onderzochte geneesmiddelen ontvangen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Zwangere of zogende vrouwen; Of de bloedzwangerschapstest van vrouwen in de vruchtbare leeftijd is positief tijdens de screening.
• Systemische corticosteroïden hebben gekregen (in doses gelijk aan of hoger dan 10 mg prednison per dag) of andere immunosuppressiva binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Andere aandoeningen die het risico op drugsgebruik in het onderzoek kunnen verhogen, of de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren, of de naleving van het onderzoek kunnen beïnvloeden, enz.