Estudio del anticuerpo monoclonal anti-PD-1 humano recombinante en pacientes con tumores avanzados

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
• Fase Ⅰa: diagnóstico histológico/citológico confirmado de tumor sólido avanzado y fracaso del tratamiento antitumoral estándar (progresión de la enfermedad o intolerancia), o ausencia de tratamiento estándar o rechazo del tratamiento estándar.

Fase Ⅰb:

Cohorte A: malignidad sólida localmente avanzada, recidivante o metastásica documentada histológica o citológicamente con PD-L1 positivo y/o deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR) / inestabilidad de microsatélites-alta (MSI-H) y/o EBV positivo, y ha fallado al menos como tratamiento estándar de primera línea o para los que no se tolera el tratamiento estándar.

Cohorte B: cáncer de cuello uterino metastásico o recidivante documentado histológicamente y que ha fracasado al menos con el tratamiento estándar de primera línea o para el que no se tolera el tratamiento estándar.

Cohorte C: mesotelioma maligno documentado histológicamente, y no se ha tolerado la quimioterapia basada en pemetrexed o la quimioterapia.

Cohorte D: linfoma en recaída o refractario documentado histológicamente, y ha fallado al menos 2 líneas de terapia estándar, incluida la radioterapia o el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas.

Cohorte E: cáncer de pulmón de células no pequeñas documentado histológica o citológicamente sin mutación del gen EGFR o ALK, y ha fracasado al menos con la terapia estándar de primera línea o para el cual la terapia estándar no es tolerada.

• El tumor sólido, excepto el mesotelioma pleural maligno, se evaluará mediante RECIST 1.1, el mesotelioma pleural maligno se evaluará mediante RECIST modificado para mesotelioma pleural maligno y el linfoma se evaluará según los criterios de Lugano (2014). Todos los sujetos deben tener al menos una lesión medible en la prueba de TC o RM.
• Si los sujetos han recibido terapias antitumorales anteriormente, la gravedad de la toxicidad debe disminuir a ≤ Grado 1 evaluado por CTCAE 5.0, excepto por la alopecia residual.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
• Tiene un período de supervivencia previsto ≥ 3 meses.
• Demostrar una función adecuada de los órganos como se define a continuación (No se usaron anticoagulantes ni otros medicamentos que afectaran la función de coagulación en los 14 días anteriores a la primera administración. No se realizaron transfusiones de sangre, no se usaron estimuladores hematopoyéticos y no se usaron medicamentos para corregir los recuentos de células sanguíneas). a) Hemoglobina (HGB) ≥ 9 g/dL; b) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L; c) Plaquetas ≥ 75 × 109/L; d) Bilirrubina sérica total (TBIL) ≤ 1,5 X límite superior de ULN normal (los sujetos con síndrome de Gilbert pueden tener hasta 3 x ULN);e) aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 X ULN o ≤5 X ULN para sujetos con carcinoma hepatocelular y metástasis hepáticas;f) Creatinina sérica ≤ 1,5 X LSN o Aclaramiento de creatinina (CCr) ≥ 50 ml/min; g) Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (APPT) ≤ 1,5 X LSN.
• Desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco en investigación, los sujetos en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos fiables.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a cualquier anticuerpo monoclonal y antecedentes de asma alérgica no controlada.
• Sujetos con tumor primario del sistema nervioso central o metástasis sintomáticas/no tratadas del sistema nervioso central (a excepción de signos o síntomas residuales relacionados con el tratamiento del SNC, aquellos con síntomas neurológicos estables o mejorados al menos 2 semanas antes de la inclusión pueden ser incluidos)
• Pacientes con cualquier enfermedad autoinmune, es decir, entre otros, sujetos con diabetes tipo I bien controlada, hipotiroidismo bien controlado con terapia de reemplazo hormonal, enfermedades de la piel (como vitíligo, psoriasis o pérdida de cabello) sin tratamiento sistémico, o que no se espera que recaigan sin desencadenantes externos.
• Historia de inmunodeficiencia primaria
• Pacientes con enfermedades cardiovasculares graves, como insuficiencia cardíaca de grado 2 o superior, infarto de miocardio previo en los últimos 3 meses, arritmias mal controladas o angina de pecho inestable, según la clasificación de la New York Heart Association;
• Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa. (Pacientes causados ​​por radioterapia son elegibles).
• Terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti CTLA-4 (cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control)
• Eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario de grado 3 o superior (CTCAE 5.0) después de la terapia inmunitaria.
• Haber recibido un alotrasplante de órganos o un alotrasplante de células madre hematopoyéticas.
• Cualquier infección activa que requiera tratamiento sistémico mediante infusión intravenosa dentro de los 14 días anteriores a la selección.
• Haber recibido cirugía mayor o radioterapia radical dentro de los 28 días, o radioterapia paliativa dentro de los 14 días, o agentes radiológicos (estroncio, samario, etc.) dentro de los 56 días anteriores a la selección.
• Haber recibido terapia antitumoral sistémica 28 días antes de la primera dosis, que incluye, entre otros, quimioterapia, inmunoterapia, terapia macromolecular dirigida y terapia biológica (vacuna antitumoral, citocinas o factores de crecimiento que controlan el cáncer); Pacientes que recibieron terapia con fluorouracilo oral y dirigido de molécula pequeña dentro de los 14 días antes de la primera dosis (o 5 de vida media, lo que sea más largo); Pacientes que recibieron mitomicina C y nitrito de urea dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis.
• La vacuna viva atenuada debe administrarse dentro de los 14 días anteriores a la selección o durante el período de estudio.
• Haber recibido hierbas medicinales chinas o medicamentos chinos patentados con actividad antitumoral dentro de los 14 días anteriores a la selección.
• Haber recibido una transfusión de sangre completa o una transfusión de componentes sanguíneos dentro de los 14 días anteriores a la selección.
• Tener antecedentes de tuberculosis activa o tuberculosis.
• Infección activa por el virus de la hepatitis B o sífilis, o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C o anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Haber participado en otros ensayos clínicos y haber recibido fármacos investigados relacionados dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Mujeres embarazadas o lactantes; O la prueba de embarazo en sangre de mujeres en edad fértil es positiva durante la detección.
• Haber recibido corticosteroides sistémicos (en dosis equivalentes o superiores a 10 mg/día de prednisona) u otros fármacos inmunosupresores en los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Otras condiciones que puedan aumentar el riesgo de uso de drogas en el estudio, o interferir con la interpretación de los resultados del estudio, o afectar el cumplimiento del estudio, etc.