Krátkodobá deplece B-buněk u recidivující roztroušené sklerózy

Ukázalo se, že několik terapií modifikujících onemocnění (DMT) je účinných při snižování aktivity onemocnění u pacientů s recidivujícími formami roztroušené sklerózy (RS), ale tyto léčby je často nutné používat nepřetržitě po neznámou dobu, což vede k dlouhodobému používat extrémně drahé. Kromě toho je chronické podávání DMT často spojeno s nežádoucími vedlejšími účinky. Mezi těmito léky mohou mít monoklonální protilátky poškozující B-buňky vlastnosti ideální skupiny léků: i) Protilátky poškozující B-buňky se ukázaly jako extrémně účinné při snižování nebo zastavení aktivity onemocnění u recidivující RS, ii) B-buňky depleční protilátky jsou velmi bezpečné, pokud jsou používány po krátkou dobu a použití po krátkou dobu může zastavit aktivitu zánětlivého onemocnění na dlouhou dobu, ačkoli současná klinická praxe a protokoly jsou založeny na pokračující depleci B-buněk po neznámou dobu. Klinické studie rané fáze s rituximabem a ocrelizumabem skutečně naznačovaly, že krátkodobá léčba protilátkami deplečními B-buněk může mít dlouhodobé účinky a aktivita onemocnění se nevrátí ani dlouho po repopulaci B-buněk v krvi.

Tento dlouhodobý účinek může souviset se specifickým vzorem defektu tolerance B-buněk u pacientů s RS a potenciálem jeho normalizace protilátkami deplecí B-buněk. Analýzou reaktivity rekombinantních protilátek exprimovaných z jednotlivých B-buněk prokázali spolupracovníci výzkumníků, že vzor defektu tolerance B-buněk je odlišný u lidí s RS, kteří vykazují pouze zhoršené odstraňování vyvíjejících se autoreaktivních B-buněk na periferii. zatímco centrální tolerance B-buněk v kostní dřeni je u většiny pacientů funkční. Naproti tomu pacienti s revmatoidní artritidou (RA), diabetem typu 1 (T1D) nebo Sjögrenovým syndromem (SS) vykazují defektní centrální a periferní kontrolní body tolerance B-buněk. V důsledku toho, zatímco anti-B-buněčná terapie nekoriguje defektní časné kontrolní body tolerance B-buněk u T1D a pouze dočasně zpomaluje autoimunitní procesy, než nově vytvořené autoreaktivní B-buňky pravděpodobně vyvolají relaps pacienta, výzkumníci předpokládají, že účinnost B-buněk Protilátky poškozující buňky u RS mohou být spojeny s normální centrální tolerancí B-buněk protilátek depleujících B-buněk a produkcí normálního kompartmentu B-buněk a T-buněk po terapii anti-B-buňkami.

Cílem výzkumníků je poskytnout důkaz o konceptu, že krátké trvání léčby protilátkami poškozujícími B-buňky může korigovat defekty tolerance B-buněk u RS a umožnit delší dobu bez medikace bez aktivity onemocnění, alespoň v určitém poměru. subjektů s recidivující RS.

V otevřené studii bude 10 pacientů s aktivní recidivující RS léčeno dvěma cykly ocrelizumabu a budou sledováni klinicky a radiologicky po dobu nejméně dvou a půl roku. Primárním výsledkem studie bude doba do návratu aktivity onemocnění (definované jako klinické relapsy nebo nové nebo zvětšující se léze na MRI). Výzkumníci sklidí B-buňky před zahájením léčby a po repopulaci B-buněk a vyhodnotí defekty centrální a periferní tolerance. Vyšetřovatelé předpokládají, že u většiny účastníků se aktivita onemocnění nevrátí a tato prodloužená odpověď na terapii anti-klastr diferenciace 20 (CD-20) je spojena s normalizací defektu tolerance B-buněk u těchto pacientů. Vzhledem k bezpečnosti tohoto přístupu může být široce přijat mezi lidmi s RS. Navrhované analýzy B-buněk před a po depleci B-buněk u lidí s RS tedy poskytnou nové poznatky týkající se mechanismů, které jsou základem příznivého účinku protilátek deplečních B-buněk a potenciálního dlouhodobého potlačení aktivity onemocnění. Tato strategie tedy může zlepšit přístup k léčbě mnoha lidí s recidivující RS.