B-celdepletie op korte termijn bij recidiverende multiple sclerose

Van verschillende ziektemodificerende therapieën (DMT's) is aangetoond dat ze effectief zijn bij het verminderen van de ziekteactiviteit bij patiënten met recidiverende vormen van multiple sclerose (MS), maar deze behandelingen moeten vaak continu worden gebruikt voor een onbekende duur, waardoor de lange termijn gebruik extreem duur. Bovendien gaat chronische toediening van DMT's vaak gepaard met ongewenste bijwerkingen. Onder deze medicijnen zouden B-cel depleterende monoklonale antilichamen de eigenschappen kunnen hebben van een ideale groep medicijnen: i) B-cel depletende antilichamen zijn buitengewoon krachtig gebleken in het verminderen of stoppen van de ziekteactiviteit bij relapsing MS, ii) B-cel het afbreken van antilichamen is zeer veilig als het voor een korte periode wordt gebruikt en gebruik voor een korte duur kan de ontstekingsziekte-activiteit op lange termijn stoppen, hoewel de huidige klinische praktijk en protocollen zijn gebaseerd op aanhoudende B-celdepletie gedurende een onbekende periode. Klinische onderzoeken in de vroege fase van rituximab en ocrelizumab suggereerden zelfs dat een kortdurende behandeling met B-cel-afbrekende antilichamen langetermijneffecten kan hebben en dat de ziekteactiviteit niet zal terugkeren, zelfs niet lang na herpopulatie van B-cellen in het bloed.

Dit langetermijneffect kan verband houden met het specifieke patroon van B-celtolerantiedefecten bij patiënten met MS en het potentieel van normalisatie ervan met B-celafbrekende antilichamen. Door de reactiviteit te analyseren van recombinante antilichamen die tot expressie worden gebracht door afzonderlijke B-cellen, hebben de medewerkers van de onderzoekers aangetoond dat het patroon van B-celtolerantiedefecten anders is bij mensen met MS die alleen een verminderde verwijdering van zich ontwikkelende autoreactieve B-cellen in de periferie vertonen. terwijl centrale B-celtolerantie in het beenmerg bij de meeste patiënten functioneel is. Daarentegen vertonen patiënten met reumatoïde artritis (RA), diabetes type 1 (T1D) of het syndroom van Sjögren (SS) defecte controlepunten voor centrale en perifere B-celtolerantie. Als gevolg hiervan, hoewel anti-B-celtherapie defecte vroege B-celtolerantiecontrolepunten in T1D niet corrigeert en auto-immuunprocessen slechts tijdelijk vertraagt ​​voordat nieuw gegenereerde autoreactieve B-cellen waarschijnlijk een terugval van de patiënt veroorzaken, veronderstellen de onderzoekers dat de werkzaamheid van B-celtherapie -celafbrekende antilichamen bij MS kunnen in verband worden gebracht met de normale centrale B-celtolerantie van de B-celafbrekende antilichamen en de productie van een normaal B-cel- en T-celcompartiment na anti-B-celtherapie.

Het doel van de onderzoekers is om proof-of-concept te leveren dat een korte behandelingsduur met B-cel-afbrekende antilichamen B-celtolerantiedefecten bij MS kan corrigeren en een medicatievrije langdurige afwezigheid van ziekteactiviteit mogelijk maakt, althans in een verhouding van proefpersonen met recidiverende MS.

In een open-label studie zullen 10 patiënten met actieve recidiverende MS worden behandeld met twee kuren met ocrelizumab en gedurende ten minste twee en een half jaar klinisch en radiologisch worden gevolgd. De tijd tot terugkeer van ziekteactiviteit (gedefinieerd als klinische recidieven of nieuwe of versterkende laesies op de MRI) zal het primaire resultaat van het onderzoek zijn. De onderzoekers zullen B-cellen oogsten voor aanvang van de behandeling en na B-cel herbevolking en de centrale en perifere tolerantiedefecten beoordelen. De onderzoekers veronderstellen dat bij de meeste deelnemers de ziekteactiviteit niet zal terugkeren, en deze langdurige respons op anticluster van differentiatie 20 (CD-20)-therapie wordt geassocieerd met normalisatie van B-celtolerantiedefecten bij deze patiënten. Gezien de veiligheid van deze benadering kan deze op grote schaal worden toegepast onder mensen met MS. Daarom zullen de voorgestelde B-celanalyses voor en na B-celdepletie bij mensen met MS nieuwe inzichten opleveren met betrekking tot de mechanismen die ten grondslag liggen aan het gunstige effect van B-celafbrekende antilichamen en de mogelijke langdurige onderdrukking van ziekteactiviteit. Deze strategie kan daarom de aanpak van de behandeling van veel mensen met recidiverende MS verbeteren.