Depleção de células B a curto prazo na esclerose múltipla recidivante

Várias terapias modificadoras da doença (DMTs) demonstraram ser eficazes na redução da atividade da doença em pacientes com formas recidivantes de esclerose múltipla (EM), mas esses tratamentos geralmente precisam ser usados ​​continuamente por um período desconhecido, tornando o longo prazo usar extremamente caro. Além disso, a administração crônica de DMTs é frequentemente associada a efeitos colaterais indesejáveis. Entre esses medicamentos, os anticorpos monoclonais depletores de células B podem ter as propriedades de um grupo ideal de medicamentos: os anticorpos depletores são muito seguros se usados ​​por um curto período e o uso por um curto período pode interromper a atividade da doença inflamatória em longo prazo, embora a prática clínica e os protocolos atuais sejam baseados na depleção contínua de células B por um período de tempo desconhecido. De fato, os ensaios clínicos de fase inicial de rituximabe e ocrelizumabe sugeriram que um tratamento de curta duração com anticorpos depletores de células B pode ter efeitos de longo prazo e a atividade da doença não retornará mesmo muito tempo após a repopulação de células B no sangue.

Esse efeito de longo prazo pode estar relacionado ao padrão específico de defeito de tolerância das células B em pacientes com EM e ao potencial de sua normalização com anticorpos depletores de células B. Ao analisar a reatividade de anticorpos recombinantes expressos a partir de células B únicas, os colaboradores dos pesquisadores demonstraram que o padrão de defeito de tolerância às células B é diferente em pessoas com EM que exibem apenas uma remoção prejudicada de células B autorreativas em desenvolvimento na periferia enquanto a tolerância das células B centrais na medula óssea é funcional na maioria dos pacientes. Em contraste, pacientes com artrite reumatoide (AR), diabetes tipo 1 (T1D) ou síndrome de Sjögren (SS) apresentam pontos de controle de tolerância de células B centrais e periféricos defeituosos. Como consequência, embora a terapia anti-célula B não corrija os pontos de verificação de tolerância precoce de células B defeituosas em DM1 e apenas desacelere temporariamente os processos autoimunes antes que as células B auto-reativas recém-geradas provavelmente induzam a recaída do paciente, os investigadores postulam que a eficácia da B Os anticorpos depletores de células B na EM podem estar ligados à tolerância normal de células B centrais dos anticorpos depletores de células B e à produção de um compartimento normal de células B e células T após terapia anti-células B.

O objetivo dos investigadores é fornecer uma prova de conceito de que um tratamento de curta duração com anticorpos depletores de células B pode corrigir defeitos de tolerância de células B na EM e permitir uma ausência prolongada de medicação da atividade da doença, pelo menos em uma proporção de indivíduos com EM recorrente.

Em um estudo aberto, 10 pacientes com EM recidivante ativa serão tratados com dois ciclos de ocrelizumabe e serão acompanhados clínica e radiologicamente por pelo menos dois anos e meio. O tempo para o retorno da atividade da doença (definido como recaídas clínicas ou lesões novas ou intensificadas na ressonância magnética) será o resultado primário do estudo. Os investigadores colherão células B antes de iniciar o tratamento e após o repovoamento de células B e avaliarão os defeitos de tolerância central e periférica. Os investigadores levantam a hipótese de que, na maioria dos participantes, a atividade da doença não retornará, e essa resposta prolongada à terapia anticluster de diferenciação 20 (CD-20) está associada à normalização do defeito de tolerância das células B nesses pacientes. Considerando a segurança dessa abordagem, ela pode ser amplamente adotada entre pessoas com EM. Portanto, as análises de células B propostas antes e depois da depleção de células B em pessoas com EM fornecerão novos insights sobre os mecanismos subjacentes ao efeito benéfico dos anticorpos depletores de células B e a potencial supressão a longo prazo da atividade da doença. Essa estratégia pode, portanto, melhorar a abordagem do tratamento de muitas pessoas com EM recidivante.