Kortvarig uttømming av B-celler ved tilbakevendende multippel sklerose

Flere sykdomsmodifiserende terapier (DMT) har vist seg å være effektive for å redusere sykdomsaktiviteten hos pasienter med residiverende former for multippel sklerose (MS), men disse behandlingene må ofte brukes kontinuerlig i en ukjent varighet, noe som gjør langsiktig bruk ekstremt dyrt. I tillegg er kronisk administrering av DMT ofte forbundet med uønskede bivirkninger. Blant disse medikamentene kan B-celle-depleterende monoklonale antistoffer ha egenskapene til en ideell gruppe medikamenter: i) B-celle-depleterende antistoffer har vist seg å være ekstremt potente for å redusere eller stoppe sykdomsaktiviteten ved residiverende MS, ii) B-celle. uttømmende antistoffer er svært trygge hvis de brukes i en kort periode og bruk i kort varighet kan stoppe den inflammatoriske sykdomsaktiviteten over lang tid, selv om dagens kliniske praksis og protokoller er basert på fortsatt uttømming av B-celler i en ukjent tidsperiode. Faktisk, tidlig fase kliniske studier av rituximab og ocrelizumab antydet at en kort behandling med B-celle utarmende antistoffer kan ha langtidseffekter og sykdomsaktivitet vil ikke komme tilbake selv lenge etter B-celle repopulasjon i blodet.

Denne langsiktige effekten kan være relatert til det spesifikke mønsteret av B-celletoleransedefekter hos pasienter med MS og potensialet for normalisering av det med B-celledepletende antistoffer. Ved å analysere reaktiviteten til rekombinante antistoffer uttrykt fra enkeltstående B-celler, har etterforskernes samarbeidspartnere vist at mønsteret av B-celletoleransedefekt er annerledes hos personer med MS som kun viser en svekket fjerning av utviklende autoreaktive B-celler i periferien mens sentral B-celletoleranse i benmargen er funksjonell hos de fleste pasienter. Derimot viser pasienter med revmatoid artritt (RA), type-1 diabetes (T1D) eller Sjögrens syndrom (SS) defekte sentrale og perifere B-celle-toleransekontrollpunkter. Som en konsekvens, mens anti-B-celleterapi ikke korrigerer defekte tidlige B-celle-toleransekontrollpunkter i T1D og bare midlertidig bremser autoimmune prosesser før nygenererte autoreaktive B-celler sannsynligvis induserer tilbakefall av pasienten, postulerer etterforskerne at effekten av B. -celledepleterende antistoffer ved MS kan være knyttet til de B-celledepleterende antistoffenes normale sentrale B-celletoleranse og produksjonen av et normalt B-celle- og T-celle-rom etter anti-B-cellebehandling.

Etterforskernes mål er å gi proof-of-concept at en kort behandlingsvarighet med B-celle-depleterende antistoffer kan korrigere B-celletoleransedefekter ved MS og tillate medisinfri langvarig frihet fra sykdomsaktivitet, i det minste i en andel av personer med residiverende MS.

I en åpen studie vil 10 pasienter med aktiv residiverende MS behandles med to kurer med ocrelizumab og følges klinisk og radiologisk i minst to og et halvt år. Tid til tilbakevending av sykdomsaktivitet (definert som kliniske tilbakefall eller nye eller forsterkende lesjoner på MR) vil være det primære resultatet av studien. Etterforskerne vil høste B-celler før behandlingen starter og etter B-celle-repopulasjon og vurdere de sentrale og perifere toleransedefektene. Forskerne antar at hos de fleste deltakere vil ikke sykdomsaktiviteten komme tilbake, og denne langvarige responsen på anti cluster of differentiation 20 (CD-20) terapi er assosiert med normalisering av B-celletoleransedefekter hos disse pasientene. Tatt i betraktning sikkerheten til denne tilnærmingen, kan den brukes bredt blant personer med MS. Derfor vil de foreslåtte B-celleanalysene før og etter B-celleutarming hos personer med MS gi ny innsikt angående mekanismene som ligger til grunn for den gunstige effekten av B-celleutarmende antistoffer og potensiell langsiktig undertrykkelse av sykdomsaktivitet. Denne strategien kan derfor forbedre tilnærmingen til behandling av mange mennesker med residiverende MS.