Кратковременное истощение В-клеток при рецидивирующем рассеянном склерозе

Было показано, что несколько методов лечения, модифицирующих заболевание (DMT), эффективны в снижении активности заболевания у пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза (РС), но эти методы лечения часто необходимо использовать постоянно в течение неизвестного использовать очень дорого. Кроме того, длительное введение ДМТ часто связано с нежелательными побочными эффектами. Среди этих препаратов моноклональные антитела, истощающие В-клетки, могут обладать свойствами идеальной группы лекарств: i) антитела, истощающие В-клетки, оказались чрезвычайно эффективными в снижении или остановке активности заболевания при рецидивирующем рассеянном склерозе, ii) В-клеточные истощающие антитела очень безопасны, если их использовать в течение короткого периода времени, и использование в течение короткого периода времени может остановить активность воспалительного заболевания в долгосрочной перспективе, хотя текущая клиническая практика и протоколы основаны на продолжающемся истощении В-клеток в течение неизвестного периода времени. Действительно, ранние клинические испытания ритуксимаба и окрелизумаба показали, что короткий курс лечения антителами, истощающими В-клетки, может иметь долгосрочные последствия, и активность заболевания не вернется даже спустя долгое время после репопуляции В-клеток в крови.

Этот долгосрочный эффект может быть связан со специфическим паттерном дефекта толерантности к В-клеткам у пациентов с РС и потенциалом его нормализации с помощью антител, истощающих В-клетки. Анализируя реактивность рекомбинантных антител, экспрессируемых отдельными В-клетками, сотрудники исследователей продемонстрировали, что картина дефекта толерантности к В-клеткам отличается у людей с РС, у которых наблюдается только нарушение удаления развивающихся аутореактивных В-клеток на периферии. в то время как центральная толерантность В-клеток в костном мозге у большинства пациентов функциональна. Напротив, у пациентов с ревматоидным артритом (РА), диабетом 1 типа (СД1) или синдромом Шегрена (СС) обнаруживаются дефекты центральных и периферических контрольных точек толерантности к В-клеткам. Как следствие, хотя анти-В-клеточная терапия не корректирует дефектные контрольные точки ранней переносимости В-клеток при СД1 и лишь временно замедляет аутоиммунные процессы до того, как вновь генерированные аутореактивные В-клетки, вероятно, вызовут рецидив у пациента, исследователи постулируют, что эффективность В-клеток Антитела, истощающие клетки при РС, могут быть связаны с нормальной толерантностью центральных В-клеток к антителам, истощающим В-клетки, и продуцированием нормального компартмента В-клеток и Т-клеток после анти-В-клеточной терапии.

Цель исследователей состоит в том, чтобы предоставить доказательство концепции того, что короткая продолжительность лечения антителами, истощающими В-клетки, может исправить дефекты толерантности к В-клеткам при РС и обеспечить длительное отсутствие активности заболевания без лекарств, по крайней мере, в пропорции субъектов с рецидивирующим рассеянным склерозом.

В открытом исследовании 10 пациентов с активным рецидивирующим рассеянным склерозом будут лечиться двумя курсами окрелизумаба и будут наблюдаться клинически и рентгенологически в течение не менее двух с половиной лет. Время до восстановления активности заболевания (определяемое как клинические рецидивы или новые или усиливающиеся поражения на МРТ) будет основным результатом исследования. Исследователи будут собирать В-клетки перед началом лечения и после репопуляции В-клеток и оценивать дефекты центральной и периферической толерантности. Исследователи предполагают, что у большинства участников активность заболевания не вернется, и этот длительный ответ на терапию против кластера дифференцировки 20 (CD-20) связан с нормализацией дефекта толерантности В-клеток у этих пациентов. Учитывая безопасность этого подхода, его можно широко применять среди людей с РС. Следовательно, предлагаемый анализ В-клеток до и после истощения В-клеток у людей с РС позволит получить новое представление о механизмах, лежащих в основе положительного эффекта антител, истощающих В-клетки, и потенциального долгосрочного подавления активности заболевания. Таким образом, эта стратегия может улучшить подход к лечению многих людей с рецидивирующим рассеянным склерозом.