Deplezione a breve termine delle cellule B nella sclerosi multipla recidivante

Diverse terapie modificanti la malattia (DMT) si sono dimostrate efficaci nel ridurre l'attività della malattia nei pazienti con forme recidivanti di sclerosi multipla (SM), ma questi trattamenti, spesso devono essere utilizzati continuamente per una durata sconosciuta, rendendo il trattamento a lungo termine utilizzare estremamente costoso. Inoltre, la somministrazione cronica di DMT è spesso associata a effetti collaterali indesiderati. Tra questi farmaci, gli anticorpi monoclonali che riducono i linfociti B potrebbero avere le proprietà di un gruppo ideale di farmaci: i) gli anticorpi che riducono i linfociti B si sono dimostrati estremamente potenti nel ridurre o arrestare l'attività della malattia nella SM recidivante, ii) i linfociti B gli anticorpi depletivi sono molto sicuri se usati per un breve periodo e l'uso per un breve periodo può arrestare l'attività della malattia infiammatoria a lungo termine, sebbene la pratica clinica e i protocolli attuali si basino sulla continua deplezione delle cellule B per un periodo di tempo sconosciuto. In effetti, gli studi clinici in fase iniziale di rituximab e ocrelizumab hanno suggerito che un trattamento di breve durata con anticorpi che riducono le cellule B può avere effetti a lungo termine e che l'attività della malattia non si ripresenterà anche molto tempo dopo il ripopolamento delle cellule B nel sangue.

Questo effetto a lungo termine potrebbe essere correlato al modello specifico del difetto di tolleranza delle cellule B nei pazienti con SM e al potenziale della sua normalizzazione con anticorpi che riducono le cellule B. Analizzando la reattività degli anticorpi ricombinanti espressi da singole cellule B, i collaboratori dei ricercatori hanno dimostrato che il modello del difetto di tolleranza delle cellule B è diverso nelle persone con SM che mostrano solo una rimozione compromessa dello sviluppo di cellule B autoreattive nella periferia mentre la tolleranza delle cellule B centrali nel midollo osseo è funzionale nella maggior parte dei pazienti. Al contrario, i pazienti con artrite reumatoide (RA), diabete di tipo 1 (T1D) o sindrome di Sjögren (SS) mostrano punti di controllo di tolleranza delle cellule B centrali e periferici difettosi. Di conseguenza, mentre la terapia anti-cellule B non corregge i checkpoint di tolleranza delle cellule B precoci difettosi nel T1D e rallenta solo temporaneamente i processi autoimmuni prima che le cellule B autoreattive di nuova generazione probabilmente inducano la ricaduta del paziente, i ricercatori postulano che l'efficacia di B -gli anticorpi che riducono le cellule nella SM possono essere collegati alla normale tolleranza delle cellule B centrali degli anticorpi che riducono le cellule B e alla produzione di un normale compartimento delle cellule B e delle cellule T dopo la terapia anti-cellule B.

L'obiettivo dei ricercatori è fornire la prova del concetto che una breve durata del trattamento con anticorpi che riducono le cellule B può correggere i difetti di tolleranza delle cellule B nella SM e consentire una libertà prolungata senza farmaci dall'attività della malattia, almeno in una proporzione di soggetti con SM recidivante.

In uno studio in aperto, 10 pazienti con SM recidivante attiva saranno trattati con due cicli di ocrelizumab e saranno seguiti clinicamente e radiologicamente per almeno due anni e mezzo. Il tempo al ritorno dell'attività della malattia (definita come recidive cliniche o lesioni nuove o in aumento sulla risonanza magnetica) sarà l'esito primario dello studio. Gli investigatori raccoglieranno le cellule B prima di iniziare il trattamento e dopo il ripopolamento delle cellule B e valuteranno i difetti di tolleranza centrale e periferico. I ricercatori ipotizzano che nella maggior parte dei partecipanti l'attività della malattia non tornerà e questa risposta prolungata alla terapia anti cluster of differenziation 20 (CD-20) è associata alla normalizzazione del difetto di tolleranza delle cellule B in questi pazienti. Considerando la sicurezza di questo approccio, può essere ampiamente adottato tra le persone con SM. Pertanto, le analisi proposte delle cellule B prima e dopo la deplezione delle cellule B nelle persone con SM forniranno nuove intuizioni sui meccanismi alla base dell'effetto benefico degli anticorpi che riducono le cellule B e della potenziale soppressione a lungo termine dell'attività della malattia. Questa strategia può quindi migliorare l'approccio al trattamento di molte persone con SM recidivante.