Kurzfristige B-Zell-Depletion bei schubförmiger Multipler Sklerose

Mehrere krankheitsmodifizierende Therapien (DMTs) haben sich bei der Reduzierung der Krankheitsaktivität bei Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (MS) als wirksam erwiesen, aber diese Behandlungen müssen oft kontinuierlich für eine unbekannte Dauer angewendet werden, um langfristig zu wirken verwenden extrem teuer. Zudem ist die chronische Verabreichung von DMTs oft mit unerwünschten Nebenwirkungen verbunden. Unter diesen Medikamenten könnten B-Zell-depletierende monoklonale Antikörper die Eigenschaften einer idealen Gruppe von Medikamenten haben: i) B-Zell-depletierende Antikörper haben sich als äußerst wirksam bei der Verringerung oder Beendigung der Krankheitsaktivität bei schubförmiger MS erwiesen, ii) B-Zell Abbauende Antikörper sind sehr sicher, wenn sie für einen kurzen Zeitraum verwendet werden, und die Verwendung für kurze Zeit kann die Aktivität der entzündlichen Erkrankung langfristig stoppen, obwohl die derzeitige klinische Praxis und Protokolle auf einer anhaltenden B-Zell-Verarmung für einen unbekannten Zeitraum basieren. Klinische Studien in der Frühphase von Rituximab und Ocrelizumab legten in der Tat nahe, dass eine Kurzzeitbehandlung mit B-Zell-depletierenden Antikörpern langfristige Auswirkungen haben kann und die Krankheitsaktivität nicht einmal lange nach der Repopulation der B-Zellen im Blut zurückkehrt.

Diese Langzeitwirkung könnte mit dem spezifischen Muster des B-Zell-Toleranzdefekts bei Patienten mit MS und dem Potenzial seiner Normalisierung durch B-Zell-depletierende Antikörper zusammenhängen. Durch die Analyse der Reaktivität von rekombinanten Antikörpern, die von einzelnen B-Zellen exprimiert wurden, haben die Mitarbeiter der Forscher gezeigt, dass das Muster des B-Zell-Toleranzdefekts bei Menschen mit MS anders ist, die nur eine beeinträchtigte Entfernung von sich entwickelnden autoreaktiven B-Zellen in der Peripherie aufweisen während die zentrale B-Zell-Toleranz im Knochenmark bei den meisten Patienten funktionsfähig ist. Im Gegensatz dazu weisen Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), Typ-1-Diabetes (T1D) oder Sjögren-Syndrom (SS) defekte zentrale und periphere B-Zell-Toleranzkontrollpunkte auf. Während die Anti-B-Zell-Therapie fehlerhafte frühe B-Zell-Toleranz-Checkpoints in T1D nicht korrigiert und Autoimmunprozesse nur vorübergehend verlangsamt, bevor neu erzeugte autoreaktive B-Zellen wahrscheinlich einen Rückfall des Patienten auslösen, postulieren die Forscher, dass die Wirksamkeit von B -Zell-depletierende Antikörper bei MS können mit der normalen zentralen B-Zell-Toleranz der B-Zell-depletierenden Antikörper und der Produktion eines normalen B-Zell- und T-Zell-Kompartiments nach Anti-B-Zell-Therapie in Verbindung gebracht werden.

Das Ziel der Forscher ist es, den Nachweis zu erbringen, dass eine kurze Behandlungsdauer mit B-Zell-depletierenden Antikörpern B-Zell-Toleranzdefekte bei MS korrigieren und eine medikamentenfreie, längere Krankheitsfreiheit zumindest teilweise ermöglichen kann von Subjekten mit schubförmiger MS.

In einer Open-Label-Studie werden 10 Patienten mit aktiver schubförmiger MS mit zwei Ocrelizumab-Zyklen behandelt und mindestens zweieinhalb Jahre lang klinisch und radiologisch nachbeobachtet. Die Zeit bis zur Rückkehr der Krankheitsaktivität (definiert als klinische Schübe oder neue oder zunehmende Läsionen im MRT) ist das primäre Ergebnis der Studie. Die Prüfärzte werden vor Beginn der Behandlung und nach der B-Zell-Repopulation B-Zellen entnehmen und die zentralen und peripheren Toleranzdefekte beurteilen. Die Forscher gehen davon aus, dass die Krankheitsaktivität bei den meisten Teilnehmern nicht wiederkehrt, und dass dieses verlängerte Ansprechen auf die Anti-Cluster-of-Differenzierung-20-(CD-20)-Therapie mit einer Normalisierung des B-Zell-Toleranzdefekts bei diesen Patienten verbunden ist. In Anbetracht der Sicherheit dieses Ansatzes kann er von Menschen mit MS weit verbreitet werden. Daher werden die vorgeschlagenen B-Zell-Analysen vor und nach der B-Zell-Depletion bei Menschen mit MS neue Einblicke in die Mechanismen liefern, die der vorteilhaften Wirkung von B-Zell-depletierenden Antikörpern und der potenziellen langfristigen Unterdrückung der Krankheitsaktivität zugrunde liegen. Diese Strategie kann daher den Behandlungsansatz vieler Menschen mit schubförmiger MS verbessern.