Depleción de células B a corto plazo en la esclerosis múltiple recurrente

Se ha demostrado que varias terapias modificadoras de la enfermedad (DMT, por sus siglas en inglés) son efectivas para reducir la actividad de la enfermedad en pacientes con formas recurrentes de esclerosis múltiple (EM), pero estos tratamientos a menudo deben usarse continuamente durante un tiempo desconocido, lo que hace que el largo plazo usar extremadamente caro. Además, la administración crónica de DMT a menudo se asocia con efectos secundarios indeseables. Entre estos medicamentos, los anticuerpos monoclonales que agotan las células B podrían tener las propiedades de un grupo ideal de medicamentos: i) los anticuerpos que agotan las células B han demostrado ser extremadamente potentes para reducir o detener la actividad de la enfermedad en la EM recurrente, ii) los anticuerpos de agotamiento son muy seguros si se usan durante un período corto y el uso durante un período breve puede detener la actividad de la enfermedad inflamatoria a largo plazo, aunque la práctica clínica y los protocolos actuales se basan en el agotamiento continuo de las células B durante un período de tiempo desconocido. De hecho, los ensayos clínicos de fase temprana de rituximab y ocrelizumab sugirieron que un tratamiento de corta duración con anticuerpos que agotan las células B puede tener efectos a largo plazo y que la actividad de la enfermedad no regresará incluso mucho después de la repoblación de células B en la sangre.

Este efecto a largo plazo podría estar relacionado con el patrón específico del defecto de tolerancia de las células B en pacientes con EM y el potencial de su normalización con anticuerpos que agotan las células B. Mediante el análisis de la reactividad de los anticuerpos recombinantes expresados ​​a partir de células B individuales, los colaboradores de los investigadores han demostrado que el patrón del defecto de tolerancia de las células B es diferente en las personas con EM que solo muestran una eliminación alterada de las células B autorreactivas en desarrollo en la periferia. mientras que la tolerancia de las células B centrales en la médula ósea es funcional en la mayoría de los pacientes. Por el contrario, los pacientes con artritis reumatoide (AR), diabetes tipo 1 (DT1) o síndrome de Sjögren (SS) muestran puntos de control de tolerancia de células B centrales y periféricos defectuosos. Como consecuencia, mientras que la terapia anti-células B no corrige los puntos de control de tolerancia tempranos defectuosos de las células B en la DT1 y solo ralentiza temporalmente los procesos autoinmunes antes de que las células B autorreactivas recién generadas probablemente induzcan una recaída del paciente, los investigadores postulan que la eficacia de las células B Los anticuerpos que agotan las células en la EM pueden estar relacionados con la tolerancia central normal de las células B de los anticuerpos que agotan las células B y la producción de un compartimento normal de células B y células T después de la terapia anti-células B.

El objetivo de los investigadores es proporcionar una prueba de concepto de que un tratamiento de corta duración con anticuerpos que agotan las células B puede corregir los defectos de tolerancia de las células B en la EM y permitir una ausencia prolongada de actividad de la enfermedad sin medicación, al menos en una proporción de sujetos con EM recurrente.

En un estudio abierto, 10 pacientes con EM recidivante activa serán tratados con dos cursos de ocrelizumab y serán seguidos clínica y radiológicamente durante al menos dos años y medio. El tiempo hasta el regreso de la actividad de la enfermedad (definido como recaídas clínicas o lesiones nuevas o que realzan en la resonancia magnética) será el resultado principal del estudio. Los investigadores recolectarán células B antes de comenzar el tratamiento y después de la repoblación de células B y evaluarán los defectos de tolerancia centrales y periféricos. Los investigadores plantean la hipótesis de que, en la mayoría de los participantes, la actividad de la enfermedad no regresará, y esta respuesta prolongada a la terapia contra el grupo de diferenciación 20 (CD-20) se asocia con la normalización del defecto de tolerancia de las células B en estos pacientes. Teniendo en cuenta la seguridad de este enfoque, se puede adoptar ampliamente entre las personas con EM. Por lo tanto, los análisis de células B propuestos antes y después del agotamiento de células B en personas con EM proporcionarán nuevos conocimientos sobre los mecanismos que subyacen al efecto beneficioso de los anticuerpos contra el agotamiento de células B y la supresión potencial a largo plazo de la actividad de la enfermedad. Por lo tanto, esta estrategia puede mejorar el enfoque del tratamiento de muchas personas con EM recurrente.