Kortvarig udtømning af B-celler ved recidiverende multipel sklerose

Adskillige sygdomsmodificerende terapier (DMT'er) har vist sig at være effektive til at reducere sygdomsaktiviteten hos patienter med recidiverende former for dissemineret sklerose (MS), men disse behandlinger skal ofte bruges kontinuerligt i en ukendt varighed, hvilket gør den langsigtede bruge ekstremt dyrt. Derudover er kronisk administration af DMT ofte forbundet med uønskede bivirkninger. Blandt disse medikamenter kan B-celle-depleterende monoklonale antistoffer have egenskaberne som en ideel gruppe af medicin: i) B-celle-depleterende antistoffer har vist sig at være ekstremt potente til at reducere eller standse sygdomsaktiviteten ved recidiverende MS, ii) B-celle udtømmende antistoffer er meget sikre, hvis de bruges i en kort periode, og brug i en kort periode kan stoppe den inflammatoriske sygdomsaktivitet på lang sigt, selvom den nuværende kliniske praksis og protokoller er baseret på fortsat B-celleudtømning i en ukendt periode. Faktisk antydede tidlige kliniske undersøgelser af rituximab og ocrelizumab, at en kort forløbsbehandling med B-celledepleterende antistoffer kan have langsigtede virkninger, og sygdomsaktivitet vil ikke vende tilbage, selv længe efter B-celle repopulation i blodet.

Denne langsigtede effekt kan være relateret til det specifikke mønster af B-celletolerancedefekt hos patienter med MS og potentialet for dets normalisering med B-celle-udtømmende antistoffer. Ved at analysere reaktiviteten af ​​rekombinante antistoffer udtrykt fra enkelte B-celler har efterforskernes samarbejdspartnere vist, at mønsteret af B-celletolerancedefekt er anderledes hos mennesker med MS, som kun viser en svækket fjernelse af udviklende autoreaktive B-celler i periferien mens central B-celletolerance i knoglemarven er funktionel hos de fleste patienter. I modsætning hertil viser patienter med reumatoid arthritis (RA), type-1 diabetes (T1D) eller Sjögrens syndrom (SS) defekte centrale og perifere B-celle tolerance checkpoints. Som en konsekvens heraf, mens anti-B-celleterapi ikke korrigerer defekte tidlige B-celle-tolerancekontrolpunkter i T1D og kun midlertidigt bremser autoimmune processer, før nyligt genererede autoreaktive B-celler sandsynligvis inducerer patienttilbagefald, postulerer efterforskerne, at effekten af ​​B. -celledepleterende antistoffer i MS kan være forbundet med de B-celledepleterende antistoffers normale centrale B-celletolerance og produktionen af ​​et normalt B-celle- og T-celle-rum efter anti-B-cellebehandling.

Efterforskernes mål er at give proof-of-concept, at en kort behandlingsvarighed med B-celle-nedbrydende antistoffer kan korrigere B-celle-tolerancedefekter i MS og give mulighed for medicinfri langvarig frihed fra sygdomsaktivitet, i det mindste i en andel af personer med recidiverende MS.

I et åbent studie vil 10 patienter med aktiv recidiverende MS blive behandlet med to forløb med ocrelizumab og vil blive fulgt klinisk og radiologisk i mindst to et halvt år. Tiden til tilbagevenden af ​​sygdomsaktivitet (defineret som kliniske tilbagefald eller nye eller forstærkende læsioner på MRI) vil være det primære resultat af undersøgelsen. Efterforskerne vil høste B-celler før påbegyndelse af behandlingen og efter B-celle-repopulation og vurdere de centrale og perifere tolerancedefekter. Forskerne antager, at hos de fleste deltagere vil sygdomsaktiviteten ikke komme tilbage, og denne forlængede respons på anti-cluster of differentiation 20 (CD-20) terapi er forbundet med normalisering af B-celletolerancedefekter hos disse patienter. I betragtning af sikkerheden ved denne tilgang, kan den anvendes bredt blandt mennesker med MS. Derfor vil de foreslåede B-celle-analyser før og efter B-celle-udtømning hos mennesker med MS give ny indsigt i de mekanismer, der ligger til grund for den gavnlige virkning af B-celle-udtømmende antistoffer og den potentielle langsigtede undertrykkelse af sygdomsaktivitet. Denne strategi kan derfor forbedre tilgangen til behandling af mange mennesker med recidiverende MS.